血管性認知障礙(VCI)作為僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆類型，其核心病理特征——慢性腦低灌注(CCH)導致的白質病變(WMLs)至今缺乏特異性治療手段。更棘手的是，小膠質細胞過度活化引發的神經炎癥如同"火上澆油"，加速髓鞘損傷和認知功能衰退。盡管傳統抗炎藥秋水仙堿在心血管領域展現驚人潛力，但其能否穿越血腦屏障調控中樞神經系統炎癥仍是未解之謎。

哈爾濱醫科大學團隊在《Behavioural Brain Research》發表的這項突破性研究，首次將BCAS小鼠模型與網絡藥理學、多模態影像學和分子生物學技術相結合。研究人員通過激光散斑成像(LSI)動態監測腦血流，采用透射電鏡和LFB染色評估髓鞘完整性，結合Morris水迷宮等行為學測試，并運用Western blot和免疫組化檢測TAK1、p38、JNK、p65等關鍵蛋白表達。體外實驗則通過LPS刺激BV2細胞模型，采用RT-qPCR、傷口愈合和Transwell實驗全面評估秋水仙堿的抗炎譜。

網絡藥理學分析揭示關鍵靶點
通過BATMAN等數據庫篩選出458個秋水仙堿作用靶點，與VaD數據集GSE122063的2775個疾病基因交叉獲得31個核心基因。蛋白互作網絡分析顯示，TAK1/MAPK/NF-κB通路成為最顯著富集通路，這為后續實驗設計提供了精準方向。

BCAS模型驗證認知改善效應
雙側頸總動脈狹窄手術成功誘導慢性腦低灌注狀態，表現為腦血流持續下降40%-50%。秋水仙堿治療組在Morris水迷宮空間記憶測試中逃避潛伏期縮短35%，Y迷宮自發交替率提升28%，同時伴隨胼胝體髓鞘堿性蛋白(MBP)表達回升1.7倍。值得注意的是，激光散斑成像顯示藥物對系統血壓和腦血流無直接影響，證實其作用獨立于血流動力學改變。

TAK1/MAPK/NF-κB通路調控機制
免疫組化顯示小膠質細胞標志物IBA1⁺細胞數減少52%，且與認知評分呈顯著負相關(r=-0.83)。分子水平上，秋水仙素使TAK1磷酸化降低62%，p-p38和p-JNK表達分別下降45%和51%，核內p65轉位減少68%。體外實驗進一步證實，50nM秋水仙堿使LPS誘導的IL-1β和IL-6 mRNA表達降低75%-82%，同時促炎標志物CD86下調3.1倍而抗炎標志物Arg1上調2.4倍。

這項研究首次闡明秋水仙堿通過"TAK1-p38/JNK-NF-κB"軸調控小膠質細胞表型轉換的新機制，為臨床轉化提供重要依據：其一，0.1mg/kg劑量即可穿透血腦屏障發揮中樞抗炎作用；其二，干預時間窗可延至術后2周，符合慢性病治療需求；其三，網絡藥理學與實驗驗證相結合的策略為傳統藥物新用途開發提供范式。該發現不僅為血管性認知障礙提供潛在治療選擇，更拓展了抗炎療法在神經退行性疾病中的應用前景。