阿爾茨海默�。ˋD）作為最常見的神經退行性疾病，目前臨床使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEIs）如多奈哌齊、卡巴拉汀等，僅能暫時緩解癥狀，無法阻止神經元持續死亡。更嚴峻的是，隨著病程進展，患者腦內丁酰膽堿酯酶（BChE）活性逐漸取代乙酰膽堿酯酶（AChE）成為乙酰膽堿（ACh）水解的主要執行者，而現有藥物對BChE的抑制效果有限。同時，β-淀粉樣蛋白（Aβ）與膽堿酯酶形成的神經毒性復合物加速了疾病惡化，這雙重困境使得開發新型多功能抑制劑迫在眉睫。

針對這一挑戰，來自巴西多個研究機構的研究團隊在《Chemico-Biological Interactions》發表研究，系統評估了胍腙和縮氨基脲兩類衍生物的抗AD潛力。研究采用Ellman法測定BChE抑制活性，結合酶動力學分析明確抑制類型；通過分子對接和分子動力學模擬揭示化合物與BChE的相互作用模式；并利用小鼠小膠質細胞系N9進行細胞毒性檢測。

BChE抑制
研究聚焦于前期篩選出的5種AChE抑制劑（3種胍腙、2種縮氨基脲）。結果顯示，胍腙類化合物1（吖啶酮衍生物）、2（菲醌衍生物）和3（苯并二氧雜環衍生物）均表現出BChE抑制活性，其中化合物2的IC₅₀達0.68 μM，顯著優于化合物1（3.87 μM）和3（101.7 μM）。酶動力學分析表明這些化合物通過混合型非競爭性機制抑制BChE，暗示其可能同時作用于催化活性位點（CAS）和外圍陰離子位點（PAS）。

分子模擬研究
分子對接顯示化合物2的菲醌結構與BChE的Trp82形成π-π堆積，其胍基與His438產生氫鍵作用，這種雙重相互作用解釋了其高效抑制特性。而縮氨基脲類化合物因缺乏與BChE關鍵殘基的穩定結合，導致抑制活性缺失。

細胞毒性評估
所有化合物在300 μM濃度下均未顯示細胞毒性，其中胍腙類化合物在小膠質細胞中展現出良好的安全性，為其后續開發奠定基礎。

結論與意義
該研究首次系統闡明胍腙衍生物作為BChE抑制劑的潛力，特別是化合物2因其高效低毒特性，有望成為靶向AD重癥階段的先導化合物。研究還提出"分期治療"策略：縮氨基脲類（4-5）適用于AChE主導的早期AD；化合物1針對過渡期；化合物2則專攻BChE活躍的重癥階段。這種基于病程特異性的膽堿酯酶抑制模式，為突破現有AD治療瓶頸提供了新思路。

值得注意的是，胍腙類化合物的陽離子特性使其易于穿透血腦屏障（BBB），而其可逆共價結合特性可能延長作用時間。這些發現不僅豐富了抗AD藥物設計的化學工具箱，也為開發兼具膽堿酯酶抑制和抗Aβ聚集的雙功能藥物提供了理論依據。