免疫療法的出現，讓癌癥治療領域迎來了曙光，就像在黑暗中點亮了一盞明燈，為無數癌癥患者帶來了新的希望。然而，這盞明燈卻也有著自己的 “陰影”。目前，免疫療法在實際應用中面臨著諸多挑戰，其中一個關鍵問題就是腫瘤特異性抗原的稀缺。這就好比在一場戰斗中，士兵們（免疫細胞）找不到明確的敵人（腫瘤細胞），使得免疫療法的威力大打折扣。

在眾多癌癥類型中，情況各不相同。比如 B 細胞淋巴瘤，它有著較為明確的、可作為靶點的抗原，像 CD19，這就像是敵人露出了明顯的破綻，方便我們 “攻擊”。但許多其他癌癥就沒這么 “配合” 了。急性髓系白血病由于突變負荷低，缺乏腫瘤特異性抗原；而膠質母細胞瘤（GBM）則存在高度的腫瘤內異質性（ITH），這意味著新抗原僅在部分腫瘤細胞中表達。在這些情況下，原本針對性很強的疫苗或過繼細胞療法往往難以發揮作用，就如同拳頭打在棉花上，有勁使不出。

為了攻克這些難題，來自德國波恩大學醫院腫瘤學、血液學、風濕病學和免疫腫瘤學系以及奧地利格拉茨醫科大學內科學系血液學臨床分部的研究人員開展了一項極具意義的研究 ，相關成果發表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

研究人員用到的主要關鍵技術方法有：首先是利用公共數據庫資源，分析來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的公開數據集；其次運用了 RNA 測序和質譜（MS）技術，用于檢測基因表達和蛋白質層面的信息；還借助算法預測 HLA 對抗原的呈遞情況；此外，通過細胞實驗，如刺激樹突狀細胞（DCs）與 CD8⁺T 細胞共培養等驗證相關結論。

研究人員首先對 TCGA 的公開數據集進行分析，發現腫瘤特異性剪接事件產生的新連接（NJ）存在于 12 種不同的腫瘤類型中，并且部分 NJ 是公共的，在多種腫瘤實體中都存在。通過對 4 種腫瘤類型的多部位腫瘤內采樣數據進行研究，以及對 51 名膠質瘤患者進行空間 NJ 分布分析，發現了腫瘤通用的 NJ，同時也檢測到了在時間上保守的 NJ，即在原發性腫瘤、轉移性腫瘤和治療后復發的腫瘤中都有存在。

接著，研究人員聚焦于膠質瘤，分析公開的 RNA 測序和 MS 數據集，將新肽映射到 302 個不同的公共 NJ 上。通過算法預測 HLA 對抗原的呈遞情況，并結合 MS 數據，篩選出 32 個有潛力的編碼新肽的 NJ（NEJs），這些 NEJs 在空間映射的膠質瘤患者隊列中大多高度保守。

隨后的實驗驗證中，研究人員發現兩種 NEJ 衍生的抗原 NeoA_RPL22和 NeoA_GNAS能夠誘導 CD8⁺T 細胞激活，還鑒定出 4 個靶向這兩種 NEJs 的 T 細胞克隆。通過轉染實驗，證實了 NEJ 衍生的新抗原能夠被加工和呈遞，并且修飾后的 T 細胞對表達 NEJ 的腫瘤細胞具有細胞毒性。

此外，研究人員還發現 IDH1 突變的 GBM 腫瘤比 IDH1 野生型腫瘤有更多的腫瘤通用 NJ，并且將這種差異與剪接機制中相關蛋白（如 CELF2、SNRPD2 和 SF3A3）的差異表達聯系起來。

這項研究有著重要的意義。它首次證明了公共的、空間保守的 NJ 能夠導致新抗原表達，隨后引發 HLA 依賴的新抗原呈遞和 CD8⁺T 細胞激活。研究人員鑒定出的兩種特定 NEJs 和兩個相應的 T 細胞克隆，有潛力應用于不同癌癥類型的腫瘤疫苗和轉基因 T 細胞受體（TCR）細胞療法中。同時，研究還建立了一種可靠的方法，能夠以低成本的方式發現更多的 NEJs，并篩選出具有高腫瘤通用 NJ 豐度可能性的患者。這一成果結合廉價的 mRNA 疫苗的出現，有望將腫瘤疫苗提升到一個新的水平。盡管免疫療法的臨床應用仍面臨腫瘤特異性 T 細胞可用性不足、難以克服免疫抑制性腫瘤微環境等問題，但這項研究在腫瘤抗原識別方面的突破，讓我們朝著將腫瘤疫苗和免疫療法聯合應用于難治性癌癥的目標又邁進了一步。