帕金森病是繼阿爾茨海默病后的第二大常見神經退行性疾病，約 1%-2% 的老年人群受其影響。它的臨床特征包括運動癥狀（如靜止性震顫、僵硬、運動遲緩）和非運動癥狀（如嗅覺障礙、睡眠紊亂、疼痛、情緒及精神問題），嚴重降低患者生活質量 。病理上，PD 以黑質多巴胺能神經元逐漸喪失和路易小體形成 為特征。雖然已知環境、遺傳、衰老等因素與發病有關，但具體機制仍不清楚。

目前，PD 臨床治療主要依賴大劑量多巴胺前體左旋多巴（L-DOPA）進行多巴胺替代治療，以及多巴胺受體激動劑。L-DOPA 可穿過血腦屏障轉化為多巴胺，與多巴胺受體（D1R-D5R）結合。然而，長期使用 L-DOPA 會導致運動系統紋狀體回路失衡，引發如 L-DOPA 誘導的運動障礙和運動并發癥等副作用，連續治療五年后，約 50% 的患者會出現這些癥狀 。多巴胺受體激動劑長期使用也可能誘發沖動控制障礙和睡眠紊亂，因此開發新的有效療法迫在眉睫。

P2X7R 是 P2X 家族成員，屬于 ATP 敏感的陽離子通道受體，廣泛存在于多種生物組織中，在周圍和中樞神經系統的多種細胞類型中均有表達，尤其在小膠質細胞中高度表達。它不僅能促進氧化應激，還參與調節細胞內多種活動。在中樞神經系統中，P2X7R 在阿爾茨海默病患者中已有較多研究，但在 PD 中的具體作用尚待深入探索。

嘌呤能信號系統由酶、轉運體和受體組成，P2X7R 是其中重要的一員。P2X7R 除具有典型陽離子選擇性通道功能外，還能激活大孔，允許分子量達 900Da 的細胞外分子進入。最初認為大孔是在長時間刺激后形成且依賴輔助蛋白，現在發現它是 P2X7R 固有的，在受體刺激后立即激活 。P2X7R 基因位于人類 12 號染色體長臂 12q24.31，由 595 個氨基酸組成，包含 N 端、C 端、細胞內結構域和兩個跨膜結構域，形成三聚體結構。與其他 P2X 受體不同，P2X7R 對 ATP 刺激不脫敏，持續刺激會使其電流增加，引發離子流動和膜孔形成，影響細胞內離子平衡，甚至導致細胞死亡 。此外，P2X7R 有多種剪接異構體，在人類中只有 A 和 B 異構體具有功能，其中 P2X7B 無法形成大孔 。

小膠質細胞是大腦中的常駐巨噬細胞，在維持大腦免疫功能和應對病理損傷中起關鍵作用。P2X7R 在小膠質細胞上大量表達，不同發育階段小膠質細胞表達的 P2X 受體亞型不同。在健康中樞神經系統中，表達 P2X7R 的小膠質細胞廣泛分布于大腦各區域。炎癥條件下，P2X7R 介導炎癥小體激活、小膠質細胞活性增強和炎癥因子釋放；同時，它也具有神經保護作用，可通過激活細胞內轉錄因子發揮保護功能 。在多種神經疾病中，小膠質細胞上的 P2X7R 表達均升高，表明其在神經疾病中意義重大。

星形膠質細胞是神經膠質細胞的一種，約占人類中樞神經膠質細胞總數的 20%-40% 。研究發現，星形膠質細胞表達多種 P2X 受體，其中 P2X7R 能調節神經元興奮和抑制平衡，通過調節谷氨酸和 γ- 氨基丁酸等神經遞質釋放與神經元相互作用 。病理狀態下，細胞外 ATP 增加激活星形膠質細胞上的 P2X7R，促進白細胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎因子釋放，甚至導致運動神經元死亡，而使用 P2X7R 抑制劑可有效降低炎癥因子表達。

少突膠質細胞是中樞神經系統中不同于星形膠質細胞和小膠質細胞的一類膠質細胞，是白質的主要成分。它們在中樞神經系統中負責髓鞘形成，對神經元健康至關重要。研究表明，少突膠質細胞及其祖細胞在體外表達 P2X7R，生理條件下，嘌呤能受體參與少突膠質細胞發育，P2X7R 在少突膠質細胞祖細胞代謝的年齡相關變化中可能具有重要意義，還能介導 ATP 誘導的少突膠質細胞祖細胞遷移 。病理狀態下，海馬體、皮層等部位的少突膠質細胞中 P2X7R 異常激活，會導致細胞損傷和相關疾病發生。

P2X7R 在神經元中的表達存在爭議，主要源于抗體的選擇性問題。不過，現有證據支持其在神經元中的表達，如在多種細胞系中檢測到 P2X7R 的 mRNA 和蛋白，P2X7R 拮抗劑可抑制神經元細胞內鈣濃度升高，且它在神經元分化和生理過程中對調節軸突生長和突觸功能至關重要，但仍需進一步研究明確其在神經元中的具體作用。

研究發現 P2X7R 與阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經疾病相關，其與 PD 的關系也備受關注。臨床研究表明，P2X7R 基因多態性與 PD 發病相關，在中國人群中，1513A>C（rs3751143）多態性與散發性 PD、早發性 PD 及男性 PD 密切相關 。PD 患者中 P2X7R 表達上調，且外周血單核細胞中 P2X7R/NLRP3 炎癥小體的 mRNA 和蛋白表達增加，提示外周 P2X7R 可能與疾病早期階段有關 。在 PD 模型中，6-OHDA 和 MPTP 誘導的模型中 P2X7R 的 mRNA 和蛋白水平升高 。在 6-OHDA 誘導的模型中，P2X7R 拮抗劑能預防紋狀體多巴胺耗竭和酪氨酸羥化酶陽性神經元死亡，但在 MPTP 和魚藤酮誘導的模型中，P2X7R 缺失未減少多巴胺能神經元死亡，這可能與不同神經毒素誘導的模型差異有關 。細胞實驗中，P2X7R 拮抗劑也能減輕 6-OHDA 誘導的神經毒性，這些研究表明 P2X7R 可能成為 PD 診斷和治療的靶點。

PD 患者除多巴胺能神經元大量丟失外，還存在黑質膠質細胞異常激活，由此引發的神經炎癥是 PD 發病的關鍵因素。P2X7R 主要表達于大腦小膠質細胞，它在介導 IL-1 家族促炎細胞因子表達中起重要作用，激活后可觸發多種炎癥信號通路，如核因子 κB（NF-κB）通路，還能促進 NLRP3 炎癥小體組裝和半胱天冬酶 - 1 激活 。在急性 PD 模型和脂多糖（LPS）誘導的 PD 模型中，P2X7R 表達上調，使用 P2X7R 抑制劑可抑制小膠質細胞激活和增殖 。此外，α- 突觸核蛋白異常積累可激活小膠質細胞和星形膠質細胞，其與 P2X7R 共定位，通過 P2X7R/PI3K/Akt 信號通路激活小膠質細胞，導致神經元死亡 。

線粒體功能障礙與多種神經退行性疾病密切相關，也是 PD 病理過程的重要因素。P2X7R 激活會使細胞內鈣水平升高，影響線粒體膜電位，導致線粒體功能受損 。線粒體功能障礙又會導致能量供應不足和氧化應激增加，進一步影響 P2X7R 表達和活性，加重細胞損傷 。在過表達 A53T α- 突觸核蛋白的小鼠模型中，α- 突觸核蛋白在線粒體積累增加線粒體自噬和神經元死亡，而 P2X7R 激活是 α- 突觸核蛋白誘導線粒體功能障礙和自由基產生增加的關鍵機制之一 。在 6-OHDA 動物模型中，P2X7R 抑制劑能保護黑質線粒體完整性和功能，表明 P2X7R 在 PD 發病和進展過程中的線粒體功能障礙中起重要作用。

α- 突觸核蛋白的三種變體（A53T、A30P 和 E46K）與 PD 發病密切相關，它是路易小體的主要成分 。在 PD 病理環境下，錯誤折疊的 α- 突觸核蛋白會產生毒性，影響多巴胺轉運體等重要蛋白質功能，導致線粒體功能障礙，這與 P2X7R 引發的能量減少和細胞死亡密切相關 。α- 突觸核蛋白可與 P2X7R 跨膜結構域直接相互作用，改變其活性，還能刺激 P2X7R 導致細胞內鈣動員 。在小膠質細胞中，P2X7R 參與細胞外 α- 突觸核蛋白刺激引發的氧化應激加劇過程 。線粒體去極化與 α- 突觸核蛋白激活密切相關，其效應很大程度上依賴 P2X7R 激活，P2X7R 可誘導 Panx-1 招募和大孔形成，表明 P2X7R 在 α- 突觸核蛋白介導的病理過程中至關重要。

基于 P2X7R 的潛在治療價值，許多公司投入研發針對它的藥物。目前已報道多種強效且選擇性的拮抗劑，主要是變構拮抗劑，但仍需開發藥代動力學性質更優的拮抗劑 。一些 P2X7R 拮抗劑存在物種特異性差異，最早用于治療類風濕關節炎的 P2X7R 拮抗劑 AZD9056 療效不佳 �，F有 P2X7R 拮抗劑屬于多種化合物類別，部分具有高腦穿透性，如 JNJ-54175446 可用于治療重度抑郁癥和雙相情感障礙 。同時，也開發出了用 11C 和 18F 標記的正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑，用于 PD 診斷和治療研究 。

在 PD 研究中，目前主要集中于臨床前階段，對亮藍 G（BBG）的研究較多。BBG 是 P2X7 受體的強效競爭性拮抗劑，但它也作用于 P2X4、P2X2 等其他受體及電壓門控鈉通道 。BBG 于 2010 年在歐洲上市，已在約 74 個國家廣泛使用，其新衍生物也在開發中 。研究顯示，BBG 能優先結合 P2X7R，在納摩爾濃度下阻斷細胞上的 P2X7R，因其良好的水溶性可快速穿透血腦屏障，目前主要用作手術輔助劑 。在 PD 動物實驗中，BBG 能減少 6-OHDA 誘導的大鼠對側旋轉，降低紋狀體中細胞色素 c、半胱天冬酶 - 9 和半胱天冬酶 - 3 的表達，減輕線粒體相關凋亡，發揮神經保護作用 ，還能抑制 p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）通路，減少黑質中酪氨酸羥化酶免疫反應陽性神經元的丟失 。此外，BBG 可改善 L-DOPA 誘導的運動障礙，調節紋狀體和黑質中的多巴胺 D1 和 D2 受體 。除 BBG 外，A-438079 也可作為拮抗劑用于 PD 研究，能預防 6-OHDA 誘導的紋狀體多巴胺儲存耗竭 。在細胞實驗中，P2X7R 拮抗劑 PPADS 可減緩 α- 突觸核蛋白誘導的鈣離子異常流入，降低對 SHY5Y 細胞的細胞毒性 。還有新型雙受體拮抗劑 “9g”，靶向 P2X7R 和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受體，在低濃度下就能發揮生理效應 。�？�中的 Kunitz 型肽可幾乎完全抑制 Neuro-2a 細胞中 ATP 誘導的 YO-PRO-1 染料攝取，表明 P2X7R 抑制劑有望減緩神經退行性疾病進程。

P2X7R 在嘌呤能受體信號傳導中發揮重要作用，主要表達于小膠質細胞和星形膠質細胞，在神經元中的表達有待進一步研究。PD 患者中 P2X7R 表達升高，尤其是在疾病早期的外周系統，提示其可能參與 PD 早期發病過程 。臨床前研究表明，P2X7R 與神經炎癥、線粒體功能障礙密切相關，這兩者是 PD 發病的重要因素，且 P2X7R 與 α- 突觸核蛋白相互作用影響疾病進程 ，因此 P2X7R 有望成為 PD 診斷和治療的重要靶點。目前針對 P2X7R 的 PD 治療拮抗劑較少，但像 BBG 和 A-438079 等在臨床前研究中已顯示出有前景的治療效果，不僅能發揮神經保護作用，還可改善 L-DOPA 治療引起的運動障礙 。隨著對 P2X7R 結構的深入了解，未來有望開發出更有效的針對 P2X7R 的臨床治療藥物，為 PD 患者帶來新的希望。