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在腦疾病研究中，小膠質細胞（Microglia）作用關鍵，但其體外模型缺乏對比分析。研究人員對比了原發性人類小膠質細胞、人類誘導多能干細胞（iPSC）衍生的小膠質細胞等模型。結果顯示各模型差異顯著，這為選擇合適模型提供依據，助力腦疾病研究。
在神秘的大腦世界里，小膠質細胞就像一群忠誠的衛士，守護著中樞神經系統（CNS）的穩定。它們不僅能像 “清潔工” 一樣吞噬病原體和細胞碎片，還在突觸修剪、神經元支持等方面發揮著重要作用。然而，在許多腦部疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和腦腫瘤的發展過程中，這些衛士卻 “掉了鏈子”，原本的保護功能被削弱，反而加速了疾病的惡化。
為了深入了解小膠質細胞在疾病中的作用，找到治療腦部疾病的有效方法，科研人員建立了多種體外小膠質細胞模型。但這些模型各有優缺點，且此前從未有人對它們進行過全面、深入的對比分析。不同模型之間到底有哪些差異？哪種模型能更準確地模擬人類小膠質細胞的真實情況？這些問題就像一團迷霧，籠罩著腦疾病研究領域。
來自新西蘭奧克蘭大學等機構的研究人員決心揭開這團迷霧。他們開展了一項關于體外小膠質細胞模型的比較研究，對原發性人類小膠質細胞、人類 iPSC 衍生的小膠質細胞、人類小膠質細胞克隆 3（HMC3）細胞系和原發性小鼠小膠質細胞這四種常見模型進行了全面比較，以人類腦周細胞作為陰性對照 。該研究成果發表在《Scientific Reports》上，為腦疾病研究帶來了新的曙光。
研究人員在此次研究中用到了多種技術方法。首先是細胞培養技術，從人類腦活檢組織、小鼠腦組織中分離出相應細胞，并對 HMC3 細胞系進行培養，對 iPSC 進行誘導分化獲得小膠質細胞。其次，采用免疫細胞化學技術檢測細胞標記物的表達；運用細胞因子處理、蛋白質組分析和細胞計數微球分析（CBA）等技術，研究細胞對炎癥刺激的分泌反應；利用 Griess 法測定一氧化氮（NO）分泌；通過吞噬實驗評估細胞的吞噬能力 。
研究結果
- 細胞模型的建立與形態特征：成功建立了五種體外細胞模型，在顯微鏡下，原發性人類小膠質細胞、iPSC 衍生的小膠質細胞和小鼠小膠質細胞呈現出相似的形態，多為小而明亮的細胞，呈桿狀或分支狀；而 HMC3 細胞則顯得暗淡、扁平且較大，與人類周細胞的形態更為相似。
- 小膠質細胞特異性標記物的表達：原發性人類小膠質細胞、iPSC 衍生的小膠質細胞和小鼠小膠質細胞都能表達關鍵的髓系蛋白標記物，如離子鈣結合銜接分子 1（Iba1）、CD45 和 PU.1。然而，令人意外的是，HMC3 細胞卻不表達這些小膠質細胞標記物，反而表達周細胞標記物，這表明 HMC3 細胞可能并不具備小膠質細胞的典型表型。
- 小膠質細胞模型對炎癥刺激的分泌反應：研究人員用不同的炎癥刺激物處理細胞后發現，各模型的分泌反應差異很大。iPSC 衍生的小膠質細胞分泌的炎癥因子最為顯著，對不同刺激的反應也最為多樣。相比之下，HMC3 細胞對炎癥刺激的反應較為遲鈍，與原發性人類小膠質細胞相比，其分泌細胞因子的能力較弱。此外，小鼠小膠質細胞對脂多糖（LPS）有明顯反應，但對其他細胞因子刺激的反應不如人類小膠質細胞敏感。
- 小膠質細胞模型的吞噬能力比較：所有細胞模型都具有吞噬熒光乳膠微球的能力，但效率有所不同。原發性人類小膠質細胞和 iPSC 衍生的小膠質細胞吞噬能力最強，在 1 小時內就能達到較高的吞噬水平；小鼠小膠質細胞和人類周細胞吞噬能力較弱，需要 4 小時才能達到相似的吞噬率；HMC3 細胞的吞噬能力則明顯低于前三者，與人類周細胞相當。
研究結論與討論
這項研究首次對多種體外小膠質細胞模型進行了直接比較，發現不同模型在形態、標記物表達、分泌和吞噬能力等方面存在顯著差異 。其中，HMC3 細胞表現出與小膠質細胞不同的特征，更類似于周細胞，這提醒研究人員在使用該細胞系進行研究時要格外謹慎。
此外，研究還揭示了不同物種來源的小膠質細胞，如人類和小鼠的小膠質細胞，在分泌反應和對細胞因子刺激的敏感性上存在差異。這意味著在研究神經炎癥相關疾病時，不能簡單地將小鼠模型的研究結果直接外推到人類身上，必須進行交叉驗證，以確保研究結果的可靠性和臨床轉化價值。
該研究為研究人員在選擇小膠質細胞模型時提供了重要參考，有助于他們根據研究目的和需求，選擇最合適的模型，從而更準確地模擬體內環境，為腦部疾病的研究和治療開辟新的道路，具有重要的理論和實踐意義。
