帕金森�。≒D）作為第二大神經退行性疾病，其病理機制復雜且臨床表現異質性顯著。盡管α-突觸核蛋白（α-Syn）異常聚集形成的路易小體是PD的核心病理特征，但約半數患者同時存在阿爾茨海默�。ˋD）共病理（如Aβ斑塊和神經原纖維纏結），這種共病理如何影響疾病進展尚不明確。更復雜的是，約5%-10%的PD患者攜帶葡萄糖腦苷脂酶基因（GBA1）變異，這類患者通常更早出現認知障礙，但其背后病理機制是否涉及α-Syn與AD病理的交互作用，此前缺乏系統性研究。

為解決這一問題，德國蒂賓根大學醫院Kathrin Brockmann團隊聯合意大利博洛尼亞神經科學研究所Piero Parchi團隊，開展了一項橫斷面與縱向結合的研究。他們收集了317例PD患者的腦脊液樣本（包括188例GBA1野生型PD_wildtype和129例GBA1變異型PD_GBA1），通過α-突觸核蛋白種子擴增實驗（SAA）檢測α-Syn種子活性，并結合ELISA檢測AD標志物（Aβ_1-42和p-Tau₁₈₁），分析其年齡分布特征及與認知障礙的關聯。論文發表于《npj Parkinson's Disease》。

關鍵技術方法包括：1）基于腦脊液的α-Syn實時震動誘導轉化實驗（RT-QuIC），檢測α-Syn種子活性；2）ELISA定量Aβ_1-42和p-Tau₁₈₁水平；3）GBA1基因全外顯子測序及變異功能分級（風險型、溫和型、嚴重型）；4）蒙特利爾認知評估（MoCA）縱向追蹤認知功能。

橫斷面研究結果

PD_wildtype組：93%樣本顯示α-Syn種子陽性，5%存在AD病理（Aβ_1-42↓+p-Tau₁₈₁↑）。AD病理隨年齡增長顯著增加（OR=1.656，p≤0.001），而α-Syn活性與年齡無關。聯合α-Syn/AD病理的樣本多見于75歲以上患者。

PD_GBA1組：91%樣本α-Syn陽性（嚴重變異攜帶者100%陽性），僅2例溫和型變異（N370S）顯示孤立AD病理，且無α-Syn/AD共病理病例。α-Syn和AD病理分布均無年齡相關性。

縱向研究結果

在133例基線無認知障礙的PD患者中，35%隨訪期間出現認知障礙。PD_wildtype組中，聯合α-Syn/AD病理患者比單純α-Syn陽性者更早發生認知障礙（p≤0.001）。PD_GBA1組因缺乏共病理病例，無法進行類似分析。

討論與意義

該研究首次在體證實：1）GBA1變異型PD患者幾乎不存在AD共病理，支持神經病理學報道的“高路易體負荷、低AD病理”特征；2）PD_wildtype的AD共病理隨年齡累積，且加速認知衰退，這與AD病理促進突觸功能障礙的假說一致；3）α-Syn種子活性在兩類PD中均與年齡無關，提示其可能作為早期診斷標志物。

研究局限性包括未檢測Aβ_1-40以校正Aβ_1-42比值，以及隨訪時間較短。但通過標準化腦脊液采集和全基因篩查，研究為PD的病理分型提供了高質量證據。未來臨床試驗需結合年齡、遺傳背景和CSF病理譜進行精準分層，尤其針對GBA1變異患者的α-Syn靶向治療策略設計。