在帕金森病研究的眾多謎題中，少突膠質細胞（OLs）在其中扮演的角色一直是個未解之謎。以往，OLs 被認為是相對單一的細胞群體，但隨著研究技術的進步，人們發現它其實是一個 “大家族”，包含多種不同的亞群，在中樞神經系統中承擔著髓鞘形成等重要任務。而且，越來越多的研究表明，OLs 與帕金森病之間似乎存在著千絲萬縷的聯系，可這種聯系究竟是什么，在帕金森病的發展過程中 OLs 又經歷了怎樣的變化，卻鮮有人深入探究。尤其是在帕金森病相關病理生理過程及治療開發的關鍵腦區 —— 背側紋狀體（包括殼核（Pu）和尾狀核（CN））中，OLs 的作用更是亟待揭示。

為了揭開這些謎題，來自德國亥姆霍茲慕尼黑計算生物學研究所、西班牙加的斯大學等多個研究機構的研究人員攜手合作，開展了一項極具意義的研究。他們的研究成果發表在《Acta Neuropathologica》雜志上，為我們理解帕金森病的發病機制帶來了新的曙光。

研究人員主要運用了單細胞核 RNA 測序（sn - RNA - seq）和基于圖像的空間轉錄組學這兩種關鍵技術。他們從 63 名捐贈者的背側紋狀體獲取新鮮保存的人腦組織樣本，其中包括 27 名對照者和 36 名帕金森病患者。這些樣本分別來自美國洛杉磯的人類大腦和脊髓液資源中心、英國倫敦帝國理工學院的帕金森病英國腦庫以及美國馬薩諸塞州阿爾茨海默病研究中心。

在研究結果部分，首先，研究人員發現人類背側紋狀體中的少突膠質細胞具有高度多樣性，共鑒定出 4 個主要類別和 15 個不同的亞類，其中 4 個亞類與帕金森病相關。通過對這些亞類的深入分析，發現帕金森病相關的少突膠質細胞（PDA - OLs）呈現出特定的轉錄組特征，比如熱休克蛋白（HSP）家族 70 和 90 等相關基因表達上調，這表明細胞對壓力的反應增強。

其次，基因集富集分析（GSEA）顯示，PDA - OLs 亞群主要與線粒體活動、蛋白質穩態、細胞凋亡和免疫相關通路有關，而健康對照組的亞群則更多地與神經發育相關的通路有關。并且，定量免疫組化分析表明，帕金森病患者殼核中的髓鞘堿性蛋白（MBP）免疫反應性降低，這意味著髓鞘水平下降，同時還發現 MBP 水平與 PDA - 1 和 PDA - 2 亞群的比例呈顯著負相關，說明這些亞群比例的變化可能導致了髓鞘的減少。

然后，軌跡推斷分析揭示了帕金森病中少突膠質細胞分化途徑的異常。正常情況下，少突膠質細胞從祖細胞逐步分化成熟，但在帕金森病中，PDA - 1 可能直接從 MOL - A 分化而來，打亂了正常的分化進程，PDA - 2 的起源也存在異常，這表明疾病導致了少突膠質細胞分化過程的紊亂。

此外，細胞通訊分析發現，帕金森病相關的少突膠質細胞亞群間的細胞通訊模式存在顯著破壞，細胞外基質和粘附分子基因表達減少，同時神經遞質信號也發生了改變，比如谷氨酸相關信號分子在特定亞群中表達上調。

最后，空間轉錄組學分析不僅驗證了通過 sn - RNA - seq 鑒定出的細胞群體，還發現了少突膠質細胞亞群在組織中的特定空間分布。帕金森病患者中，熱休克蛋白反應模塊上調，而髓鞘形成模塊下調，這兩個模塊的活動呈負相關，暗示細胞在應對壓力時可能犧牲了髓鞘形成的功能。

在研究結論和討論部分，這項研究全面地描繪了帕金森病患者背側紋狀體中少突膠質細胞的異質性，發現了具有髓鞘形成受損和免疫樣特性的疾病相關亞型。這些功能失調的少突膠質細胞狀態表明，它們并非帕金森病進程中的旁觀者，而是疾病發展的積極參與者。研究人員推測，少突膠質細胞的異常反應，如成熟過程受阻、免疫激活和髓鞘不穩定等，可能會加劇神經退行性變，損害基底神經節的功能。這一發現為帕金森病的治療提供了新的潛在靶點，比如 RHO GTPase 信號通路和氧化應激通路，針對這些靶點的藥物，如 Fasudil、Catalpol 和 Fingolimod 等，已在相關疾病模型中展現出神經保護和促進髓鞘再生的作用，有望為帕金森病的治療帶來新的突破。此外，研究還發現帕金森病在男性中的發病率是女性的兩倍，雌激素療法在帕金森病模型中顯示出神經保護作用，這也為后續的研究和治療提供了新的方向�？傊�，這項研究對于我們深入理解帕金森病的發病機制、開發新的治療策略具有重要意義，為攻克這一難題奠定了堅實的基礎。