中樞神經系統（CNS）曾被認為完全與免疫系統隔絕，血腦屏障（BBB）阻擋分子和細胞進出，且被認為缺乏淋巴引流，由此產生 “CNS 免疫特權” 概念。但后來研究發現，CNS 并非完全與外周免疫系統隔離，如預先免疫的皮膚移植到腦內會被排斥，腦內物質可經腦脊液（CSF）引流到頸部淋巴結（CLNs） 。這表明 CNS 與免疫系統聯系密切，促使人們重新思考其免疫特權的本質，更多關注調節免疫反應的機制。

傳統認為蛛網膜顆粒是 CSF 從 CNS 流入血液的直接途徑，但早期研究發現 CSF 可流入淋巴。近年來，成像和實驗技術進步讓人們對 CNS 內液體動力學有新認識。CSF 由脈絡叢產生，進入蛛網膜下腔（SAS）后，不僅能緩沖保護大腦，還能與腦間質液（ISF）混合運輸物質。

分子在腦間質的運輸并非僅靠擴散，對流也起到重要作用。沿血管的低阻力通道，即血管周圍間隙，有助于 ISF 和 CSF 間物質交換。研究發現，注入 CSF 的熒光染料會經動脈周圍間隙進入腦間質，再經靜脈周圍間隙清除，這一過程依賴動脈搏動和水通道蛋白 4（AQP4）通道，從而提出膠質淋巴（glymphatic）通路概念。此外，同步神經元放電（如非快速眼動睡眠時）也能促進 CSF 和 ISF 交換。

過去認為 SAS 主要經神經周圍間隙引流到 CLNs，后來發現硬腦膜內存在淋巴管，為 CSF 流出提供新途徑，還有顱底和嗅系統等淋巴引流途徑。蛛網膜袖口出口（ACE）點的發現，進一步解釋了 CSF 如何從 SAS 流向硬腦膜和腦膜淋巴管。這些發現揭示了腦源性抗原經膠質淋巴系統和腦膜淋巴管排出的過程，加強了 CNS 與外周免疫系統的聯系。

大腦實質內通常沒有專業抗原呈遞細胞（APCs），且組織駐留巨噬細胞（小膠質細胞）表達的主要組織相容性復合體（MHC） I 和 II 類分子水平較低，曾被認為缺乏與免疫系統交流的能力。但隨著研究深入，大腦邊界（如血管周圍間隙、脈絡叢和腦膜）被視為 CNS 與外周免疫系統交流的重要部位，CNS 免疫特權也被重新理解為可控的可及性。

外周免疫細胞（如活化的 T 細胞）可進入大腦實質，不同細胞利用表面分子和可溶性因子限制 T 細胞功能，維持免疫耐受。但近年來研究表明，CNS 特異性 T 細胞對神經發生、行為和認知有積極影響。那么大腦如何在利用 T 細胞的同時避免自身免疫呢？

研究發現，大腦邊界的免疫細胞豐富，包括表達 MHC II 類分子的 APCs。MHC II 類肽組學研究顯示，源自 CNS 特異性蛋白（如髓鞘堿性蛋白，MBP）的自身肽可與 MHC II 類分子結合，這些肽被稱為 “守護肽”，能誘導抑制性 CD4 T 細胞產生，減輕神經炎癥，保護 CNS 免受自身免疫攻擊 。不同 APCs 呈遞守護肽的能力不同，巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）可呈遞，B 細胞則不能。此外，不同 APCs 的抗原獲取、加工和呈遞途徑不同，調節肽與 MHC II 類分子結合的分子（如 HLA - DM 和 HLA - DO）表達水平也不同，這些都會影響 T 細胞反應。雖然 DCs 在啟動初始 T 細胞方面很重要，但在 CNS 環境中，巨噬細胞是 MHC II 類分子的主要表達者，它們在呈遞守護肽方面的作用和與 DCs 的關系仍有待進一步研究。

這種免疫密碼概念可能不僅適用于 CNS，其他器官也可能通過呈現自身肽來調節免疫反應，促進組織修復。研究不同器官的內源性自身肽庫，有助于定義免疫密碼，為疾病預測、診斷和治療提供新方向。

炎癥在多種病理過程、體內平衡維持和 CNS 功能保障中都起著重要作用。炎癥是機體對潛在問題的必要生物學反應，由 MHC 分子呈遞的抗原、病原體相關分子模式（PAMPs）等信號觸發，激活固有免疫和適應性免疫系統。但在炎癥過程中，免疫系統聚焦于解決損傷，可能出現盲點，如分子模擬現象會導致自身免疫風險增加，Epstein - Barr 病毒（EBV）感染與多發性硬化癥（MS）的關聯就是典型例子。

MS 是一種影響 CNS 的慢性自身免疫性疾病，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）與 MS 相似，為研究 MS 治療和神經免疫學提供了重要模型。腦膜淋巴管的發現加強了 CNS 與外周免疫系統的聯系，在 EAE 中，腦膜淋巴管為免疫細胞和抗原排出提供通道，其功能與 CNS 自身免疫進展相關。

炎癥時，多種細胞會表達 MHC II 類分子，但不同 APCs 在呈遞抗原和塑造自身反應性 CD4 T 細胞方面的作用不同。研究表明，骨髓來源的細胞（如 CD11c⁺ DCs）在啟動 CNS 自身免疫中起重要作用，而小膠質細胞表達的 MHC II 類分子對 EAE 的發生并非必需，不過膠質細胞（如小膠質細胞和星形膠質細胞）在調節 T 細胞反應、影響 CNS 自身免疫方面有免疫調節作用 。

炎癥還會改變 DCs 的抗原加工和呈遞能力，如穩定 MHC II 類分子、重新分布組織蛋白酶和酸化抗原加工區室等，這些變化可能產生免疫原性表位，也可能破壞抗原。研究發現，脂多糖（LPS）刺激骨髓來源的 DCs 會抑制其呈遞守護肽的能力，體內神經炎癥也會導致守護肽呈遞減少，改變自身抗原庫。

此外，MS 與 EBV 感染密切相關，EBV 主要潛伏在 B 細胞中，感染的 B 細胞可進入腦實質，改變抗原景觀和 T 細胞庫，引發的免疫反應可能導致自身反應性。研究還發現 EBV 核抗原 1（EBNA - 1）與 CNS 來源的神經膠質細胞粘附分子（GlialCAM）存在分子模擬現象，MS 患者體內存在 EBNA1 - GlialCAM 交叉反應性抗體，可加重神經炎癥，這也解釋了 B 細胞耗竭療法對 MS 有效的原因。

蛋白質的翻譯后修飾（PTMs）也會影響抗原性和免疫原性，如瓜氨酸化會增加自身免疫風險。在 MS 中，髓鞘堿性蛋白（MBP）的瓜氨酸化會損害其與抑制性 T 細胞的結合，削弱對 CNS 自身免疫的控制 。新型技術（如 Protein Modification Integrated Search Engine，PROMISE）有助于研究更多 PTMs，揭示其在塑造健康和患病大腦及其他組織抗原景觀中的作用。

總之，炎癥通過多種機制改變免疫密碼，引發免疫反應清除損傷，但也可能導致自身免疫，其對免疫密碼的影響及潛在治療意義仍有待探索。

全球老齡化加劇，衰老過程中的分子變化（如基因組不穩定和蛋白質調節異常）會導致慢性炎癥狀態，影響 CNS 功能，促進神經退行性變和認知能力下降。膠質淋巴系統和腦膜淋巴管的研究為理解腦 “廢物” 清除在衰老和神經退行性疾病中的作用提供了新視角。

衰老會顯著影響大腦內液體的流動。在老年小鼠中，注入的示蹤劑在腦實質的灌注減少，血管搏動性減弱，AQP4 極化喪失。阿爾茨海默�。ˋD）小鼠模型（如淀粉樣變性或 tau 病變模型）顯示，AQP4 功能受損會加速淀粉樣 β（Aβ）或 tau 蛋白的病理性積累，加重認知障礙。在人類中，隨著年齡增長，MRI 掃描顯示淋巴清除功能下降，AD 患者死后組織免疫染色發現 AQP4 定位異常，與 Aβ 斑塊負擔增加相關。此外，Aβ 經血腦屏障的跨血管轉運及相關分子（如低密度脂蛋白受體相關蛋白 1，LRP - 1）表達改變也與 AD 病理有關。衰老和 AD 相關的神經振蕩改變、睡眠障礙會影響腦廢物清除，還可能影響神經遞質和神經肽信號，導致認知功能下降。

衰老還會影響實質邊界巨噬細胞的功能，使其重塑細胞外基質的能力減弱，影響血管周圍間隙的通暢性，進而影響腦灌注。在 AD 小鼠模型中，藥物耗竭這些巨噬細胞會增加 Aβ 斑塊負擔和磷酸化 tau 蛋白沉積，加重神經退行性變。同時，腦膜淋巴管的流出通道在衰老過程中也會受損，影響 CSF 動力學和引流到 CLNs 的能力。在健康小鼠中，光消融腦膜淋巴管會損害空間學習和記憶能力，在 AD 小鼠模型中會加重 Aβ 積累和認知障礙。

衰老和 AD 還會導致 CNS 內免疫細胞景觀發生變化。邊界相關巨噬細胞的 MHC II 類分子表達增加，部分小膠質細胞呈現更具吞噬性的 “反應性” 轉錄程序。在老年或 AD 小鼠模型中，腦內和硬腦膜中的淋巴細胞（如 T 細胞）數量增加，且 T 細胞表型發生變化，如中樞神經系統內 Treg 表型增加，與循環中 Treg 頻率增加相似 。部分耗竭 Treg 可改善老年小鼠認知功能，減輕 AD 小鼠模型的 Aβ 斑塊負擔。此外，老年小鼠硬腦膜中的 CD4 和 CD8 T 細胞產生的干擾素 γ（IFNγ）增加，會導致腦膜淋巴管功能障礙，中和 IFNγ 可改善引流。在 AD tau 病變小鼠模型中，T 細胞表達的 IFNγ 也增加，阻斷其信號可減輕小膠質細胞活化和 tau 病理。在 AD 患者的 CNS 和 CSF 中也發現了 T 細胞，且 CSF 中的 CD8 T 細胞出現克隆性擴增，部分 TCR 克隆對 EBV 具有特異性 。目前，關于衰老和神經退行性變中 MHC 分子上改變的免疫密碼及其對 T 細胞表型和 CD4/CD8 T 細胞進入 CNS 比例的影響仍有待深入研究。

由于衰老和 AD 導致的膠質淋巴系統和腦膜淋巴管功能障礙，會改變外周免疫系統接觸到的抗原池，使免疫代碼從穩態轉變，引發炎癥反應清除腦內積累的廢物，但也會導致免疫細胞景觀改變，影響 CNS 與外周免疫系統的關系。如何調節免疫密碼，使其繼續有益于 CNS 功能，是未來研究的重要方向。

過去認為 CNS 需與外界隔離以維持其功能，但近二十年研究改變了這一觀念。膠質淋巴系統和腦膜淋巴管的發現，揭示了大腦清除間質廢物的機制，這些廢物中的部分成分作為抗原，通過 MHC 分子呈遞，形成 CNS 的免疫密碼，吸引外周免疫細胞維持大腦及其邊界的穩態。

炎癥是機體應對損傷和感染的必要反應，但會改變免疫密碼，增加自身免疫風險，尤其是在慢性炎癥（如衰老和神經退行性疾�。┣闆r下，CNS 清除廢物的能力下降，免疫代碼改變，影響 T 細胞與 CNS 的相互作用。

研究 CNS 的穩態免疫密碼具有重要臨床意義，有助于培養治療性自身反應性 T 細胞反應。此外，根據免疫同源理論，探索其他器官的免疫密碼也可能為疾病治療提供新途徑。不同疾病狀態下，調節免疫反應的需求不同，揭示不同病理狀態下改變的免疫密碼，有助于平衡炎癥的生理和病理作用。隨著免疫肽組學、測序和人工智能技術的發展，利用大數據揭示免疫密碼的生物學和治療潛力，有望為臨床治療帶來新突破。