神經與免疫的跨界對話：解碼感覺神經調控炎癥與疾病的新機制

長久以來，神經系統和免疫系統被視為各司其職的獨立系統：前者負責感知外界刺激，后者專精于抵御病原體。然而，近年研究顛覆了這一認知——皮膚瘙癢時，為何抗炎藥能止癢？腸道感染時，神經信號如何影響免疫細胞作戰？這些現象背后，隱藏著神經與免疫系統間復雜的分子對話。隨著特應性皮炎（AD）、癌癥等疾病治療陷入瓶頸，科學家意識到，破解神經免疫互作機制可能是突破的關鍵。

美國西奈山伊坎醫學院Brian S. Kim與威爾康奈爾醫學院David Artis團隊在《Immunity》發表綜述，系統梳理了外周感覺神經免疫學的最新進展。研究整合單細胞RNA測序、化學遺傳學操控（如DREADD技術）和轉基因小鼠模型，結合臨床隊列分析（如AD患者對IL-4Rα抗體dupilumab的響應），揭示了神經與免疫細胞通過細胞因子（如IL-31）、神經肽（如CGRP）和微生物產物（如金黃色葡萄球菌α-溶血素）建立的動態網絡。

感知組織炎癥的神經機制
研究發現，皮膚中感覺神經元（nociceptor）可直接響應IL-1β、TNF-α等促炎因子誘發疼痛。更驚人的是，IL-31通過結合神經元表面IL-31RA受體，像“瘙癢神經遞質”般觸發信號，這直接催生了抗IL-31RA單抗nemolizumab的臨床成功。類似地，上皮警報素TSLP和IL-33也能激活神經元，而JAK1抑制劑通過阻斷IL-4Rα下游通路緩解AD瘙癢，解釋了此類藥物（如upadacitinib）的療效。

微生物與神經的“竊聽風云”
病原體竟能劫持神經信號！金黃色葡萄球菌通過α-溶血素穿孔神經元膜誘發疼痛，而V8蛋白酶則激活瘙癢受體PAR1。共生菌同樣“狡猾”：皮膚共生菌群通過Dectin-1受體激活TRPV1⁺神經元，促進組織修復；腸道菌群則調控神經肽（如CGRP）分泌，影響免疫細胞募集。這些發現揭示了微生物-神經-免疫三方博弈的精密調控。

神經肽的免疫“多面性”
CGRP的“人格分裂”令人稱奇：在皮膚感染中，它抑制中性粒細胞功能以減輕炎癥；在腸道中卻通過RAMP1抑制調節性T細胞（Treg），而在抗病毒免疫中又通過RAMP3增強Th1反應。這種“同肽異效”特性提示，神經肽的功能取決于受體亞型（如RAMP1 vs. RAMP3）和微環境時空背景。

癌癥神經免疫學的曙光
腫瘤竟會“馴化”神經為其服務：黑色素瘤中，感覺神經元釋放CGRP通過RAMP1促使CD8⁺ T細胞耗竭；乳腺癌則利用神經肽P物質（substance P）激活NK-1R受體加速轉移。這些發現為“去神經化療法”提供了理論依據。

迷走神經：體內炎癥的“遙控器”
作為“第八感官”，迷走神經感知IL-1β等炎癥信號后，既能通過運動支觸發脾臟抗炎反射，又能通過感覺支釋放神經肽（如CGRP）直接抑制肺部炎癥。綠膿桿菌甚至進化出多糖涂層逃避此監控，凸顯該通路在宿主防御中的核心地位。

這項研究標志著外周神經免疫學從現象描述走向機制解析和治療轉化。其意義不僅在于揭示了IL-31-JAK1、CGRP-RAMP等可成藥靶點，更提出了“神經免疫單元”的創新概念——神經元與免疫細胞通過動態互作共同決策炎癥進程。未來，結合空間轉錄組和神經環路追蹤技術，或將破解神經信號“同源異效”的密碼，為過敏、感染、腫瘤等疾病帶來突破性療法。正如作者所言：“當免疫遇上神經，我們正在重寫教科書的每一章�！�