《Immunity》：Border-associated macrophages as gatekeepers of brain homeostasis and immunity
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本文聚焦大腦邊界組織中的巨噬細胞（BAMs），闡述其在維持大腦穩態和免疫防御中的關鍵作用。BAMs 參與廢物清除、血管調節和病原體防御，但其功能異常與神經疾病相關。研究 BAMs 對理解大腦生理病理意義重大，值得關注。
大腦邊界組織的解剖與功能
大腦邊界組織是神經免疫調節的關鍵部位，包括腦膜、血管周圍間隙、脈絡叢和腦室周圍器官等。這些組織通過特殊的循環系統，實現廢物清除、中樞神經系統（CNS）抗原交換和免疫監視。
腦膜由硬膜、蛛網膜和軟膜組成。硬膜富含神經纖維和免疫細胞，其血管與顱骨骨髓相連，便于免疫細胞遷移。蛛網膜和軟膜形成屏障，限制物質交換。血管周圍間隙充滿間質液（ISF），與腦脊液（CSF）相通，在物質運輸和免疫監視中起重要作用。
腦室周圍器官的毛細血管缺乏緊密連接，可接觸血液來源的分子，是血腦溝通的重要部位。脈絡叢產生腦脊液，其上皮細胞形成血腦脊液屏障（BCSFB），限制物質進入腦室。腦脊液在腦室和蛛網膜下腔流動，最終通過淋巴系統等途徑重吸收。
大腦邊界組織中的巨噬細胞
巨噬細胞是大腦邊界組織中的主要免疫細胞。它們分布在硬膜、脈絡叢基質、軟腦膜、血管周圍間隙和腦室等部位。不同部位的巨噬細胞具有不同的功能和特征，例如，血管周圍和軟腦膜的巨噬細胞參與廢物清除，腦室中的巨噬細胞可能參與腦脊液中顆粒的清除。
巨噬細胞的發育和生存依賴于 CSF1R 信號。CSF1R 受體缺陷會導致巨噬細胞完全缺失。在大腦邊界組織中，動脈血管平滑肌細胞（VSMCs）等細胞為巨噬細胞提供生存所需的 CSF1/IL - 34 等配體。
BAM 亞群和細胞狀態
大腦巨噬細胞包括小膠質細胞和 BAMs，它們在形態、轉錄和功能上存在差異。小膠質細胞呈分枝狀，而 BAMs 呈細長或 amoeboid 形。轉錄水平上，二者有獨特的基因表達譜，如 P2ry12、Tmem119 等基因在小膠質細胞中高表達，而 Ms4a7、Cybb 等在 BAMs 中高表達。
BAMs 主要存在兩種狀態：MHCIIhi狀態和 MHCIIlow狀態。MHCIIhi BAMs 高表達主要組織相容性復合體 II 類（MHCII）分子，具有抗原呈遞功能；MHCIIlow BAMs 表達較高水平的 CD38、LYVE1 和 CD163 等，可能參與組織支持功能，如凋亡細胞清除、脂質和血紅蛋白清除以及組織修復。
在脈絡叢中，存在一種特殊的 SALL1+ P2RY12+ 巨噬細胞，其表型與小膠質細胞相似，但處于非穩態轉錄狀態。在人類中，也發現了與小鼠 MHCIIlow BAMs 基因特征相似的 BAMs。
BAM 的起源與發育
巨噬細胞在小鼠胚胎 E9.5 時開始定植于大腦。早期，大腦巨噬細胞的身份逐漸分化，CD206+ 細胞在間質中維持該標記，而在實質中逐漸轉化為 CD206? 小膠質細胞。命運映射研究表明，BAMs 和小膠質細胞均起源于卵黃囊紅系 - 髓系祖細胞（EMPs），但 BAMs 可能還存在其他未明確的祖細胞補充。
在發育過程中，BAMs 的異質性較低，隨著年齡增長，MHCIIhi BAMs 逐漸出現并增多。MHCIIhi BAMs 在成年期可由胚胎 BAMs 重編程或新招募的單核細胞分化而來。在某些情況下，如使用 CSF1R 抑制劑后，胚胎來源的 MHCIIlow BAMs 可被單核細胞來源的細胞替代。
BAM 對組織和血管穩態的調節
BAMs 通過表達吞噬相關受體，在大腦廢物清除中發揮重要作用。例如，MHCIIlow BAMs 可攝取顆粒，在蛛網膜下腔出血后吞噬紅細胞。此外，BAMs 還參與血管調節和脂質代謝。在高脂飲食條件下，血管周圍 BAMs 上調 VEGFA，有助于恢復腦葡萄糖代謝。
BAMs 對腦脊液流動動力學也有調節作用。MHCIIlow BAMs 通過表達金屬蛋白酶和基質重塑因子，控制細胞外基質重塑，維持腦脊液流動。在一些疾病中，如高血壓、阿爾茨海默�。ˋD）等，BAMs 的功能異常與疾病進展相關。在 AD 中，BAMs 可能通過多種途徑影響疾病進程，包括促進或抑制淀粉樣 β（Aβ）清除、影響突觸修剪等。
BAM 在大腦邊界防御和免疫中的作用
BAMs 是抵御病原體入侵的重要防線。在病毒、寄生蟲和細菌感染時，BAMs 的缺失或功能異常會導致感染加重。例如，在淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染中，BAM 缺失會導致致命的腦膜炎；在錐蟲感染中，BAMs 對早期病原體控制至關重要。
BAMs 還參與免疫細胞的招募。在感染或炎癥過程中，BAMs 可促進中性粒細胞、單核細胞等免疫細胞向感染部位聚集。此外，BAMs 在抗原呈遞和 T 細胞激活中也發揮作用，但其具體機制在不同疾病中存在差異。在多發性硬化癥（MS）和帕金森�。≒D）等疾病中，BAMs 與 T 細胞的相互作用影響疾病的發生和發展。
結論、展望與建議
綜上所述，BAMs 在大腦穩態和免疫中起著關鍵作用。未來研究需要進一步明確 BAM 的組織營養功能、 niche 信號和基因調控網絡，以及其在衰老和疾病中的變化機制。目前缺乏特異性靶向 BAM 亞群的遺傳工具，限制了對其功能的深入研究。
在研究 BAM 生物學時，應避免簡化，準確區分 BAM 的不同狀態和起源，規范命名。同時，在使用小鼠模型時，需注意組織取材的準確性。對 BAMs 的深入研究將為理解中樞神經系統穩態和疾病治療提供新的視角。
