中樞神經系統免疫環境的新認知

傳統"免疫特權"理論已被現代研究推翻。最新證據表明，中樞神經系統(CNS)存在活躍的免疫監視系統，包括重新發現的類淋巴（glymphatic）系統，以及腦膜淋巴管與頸深淋巴結(CLNs)的連接。這些結構構成"腦邊界免疫生態位"，包含CNS相關巨噬細胞(CAMs/BAMs)、T細胞等多樣化免疫群體，通過細胞因子如IL-4、IFN-γ與神經元形成雙向調控網絡。

腦邊界免疫生態位的三大樞紐

腦膜作為關鍵免疫界面，其硬腦膜血管缺乏緊密連接，允許外周免疫細胞通過淋巴管進入CLNs。實驗顯示，阻斷淋巴引流會導致T細胞積累和認知障礙。脈絡叢通過血-腦脊液屏障調控免疫細胞 trafficking，其巨噬細胞能釋放被星形膠質細胞攝取的外泌體，傳遞外周炎癥信號。血管周隙則作為抗原提呈場所，T細胞可在此識別巨噬細胞呈遞的抗原后穿越膠質界膜進入腦實質。

膠質瘤的免疫逃逸機制

膠質母細胞瘤(GBM)中85%的腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)為外周浸潤來源，而H3K27M突變型DMG則以小膠質細胞為主。這些細胞通過上調TGF-β、IDO1等分子誘導全身免疫抑制，甚至導致胸腺萎縮和MHCII表達下降。臨床發現，初診GBM患者即存在淋巴細胞減少，機制可能涉及腎上腺素能信號介導的T細胞骨髓滯留。

免疫治療四大策略進展

免疫檢查點抑制劑在GBM中療效有限，但新輔助使用PD-1單抗可提升腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)活性。臨床數據顯示，術前使用派姆單抗(pembrolizumab)可使腫瘤增殖基因下調，患者生存期延長至26個月。

CAR-T療法靶向GD2在DMG取得突破性進展：11例患者中1例實現完全緩解(CR)持續>30個月，4例腫瘤體積縮小50-100%。但高劑量靜脈注射引發細胞因子釋放綜合征(CRS)，改為腦室內(ICV)給藥后安全性顯著改善。靶向IL13Rα2的CAR-T通過新型Tn/mem平臺制備，使50%復發高級別膠質瘤患者疾病穩定(SD)。

溶瘤病毒中，HSV-1衍生的teserpaturev在日本獲批用于復發GBM，其獨特機制是引起腫瘤區域造影劑"洗脫"現象，病理證實為腫瘤細胞溶解。而腺病毒載體DNX-2401治療彌漫內生型橋腦膠質瘤(DIPG)的中位生存期達17.8個月。

疫苗策略面臨抗原異質性挑戰，如EGFRvIII疫苗因免疫逃逸失效。但H3K27M新抗原疫苗在8例DMG中實現1例CR，應答者表現為腦脊液中B細胞活化和TCR克隆擴增。

神經毒性管理的三大挑戰

免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)表現為語言障礙、腦水腫，機制可能與血腦屏障(BBB)破壞后全身細胞因子涌入有關�？笲CMA CAR-T治療多發性骨髓瘤時，還觀察到獨特的帕金森樣運動障礙，尸檢發現基底節區神經元表達BCMA。

腫瘤炎癥相關神經毒性(TIAN)是CNS腫瘤特有并發癥，分為機械性（腦水腫）和電生理性（神經網絡紊亂）兩型。GD2 CAR-T治療中，9/11例患者出現短暫神經功能惡化，但78%隨后改善。

長期認知損傷小鼠模型顯示，清除腫瘤的免疫反應會持續激活小膠質細胞，導致少突膠質細胞丟失和海馬神經發生受損。臨床數據顯示40-50%患者存在可逆性認知癥狀，但部分出現持續性執行功能障礙。

未來方向

組合療法成為趨勢，如溶瘤病毒聯合CAR-T可改善T細胞浸潤。新技術如邏輯門控CAR、納米顆粒mRNA遞送正在探索中。對免疫細胞-神經元-膠質瘤三方對話的深入理解，將推動下一代療法的開發。