《Experimental Brain Research》：Role of CaMKII/CREB pathway in rapid-antidepressant-like effect: comparison of ketamine with rapastinel
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研究旨在探究氯胺酮（ketamine）和瑞帕司亭（rapastinel）通過不同作用機制產生相似抗抑郁效果的原因，以及 CaMKII/CREB 通路在其中的作用。研究人員用小鼠慢性不可預測輕度應激（CUS）模型實驗發現，CaMKII 抑制劑對兩者抗抑郁作用影響相反，為開發新抗抑郁藥提供思路。
近期在小鼠模型中的研究表明，氯胺酮（ketamine）和瑞帕司亭（rapastinel）能在重度抑郁癥（MDD）中誘導快速且持續的抗抑郁效果。然而，尚不清楚氯胺酮作為 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑，瑞帕司亭作為 NMDAR 正向變構調節劑，這兩種相反的作用機制是如何產生相似的抗抑郁樣效果的。此外，雖然鈣 / 鈣調蛋白依賴性蛋白激酶 II（CaMKII）/ 環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）通路在腦源性神經營養因子（BDNF）合成和突觸可塑性中起著關鍵作用，但它在瑞帕司亭或氯胺酮誘導的抗抑郁效果中的作用尚未得到詳細研究。
本研究使用 46 只雄性小鼠，構建慢性不可預測輕度應激（CUS）模型，持續 28 天。根據實驗分組，給動物腹腔注射（i.p.）CaMKII 抑制劑 TatCN21（5mg/kg）、氯胺酮（10mg/kg）或瑞帕司亭（3mg/kg），單獨使用或聯合使用，并進行行為測試和分子分析。
與對照組相比，CUS 模型顯著降低了小鼠的體重增加，在蔗糖偏好測試（SPT）中降低了蔗糖偏好，在強迫游泳測試（FST）中增加了不動時間。慢性應激后，前額葉皮層（PFC）和海馬中的 BDNF 濃度顯著降低。氯胺酮和瑞帕司亭都減輕了快感缺乏和被動應對行為，顯示出它們的抗抑郁樣效果。慢性應激后注射氯胺酮或瑞帕司亭，在注射 24 小時后，顯著增加了 PFC 和海馬中的 BDNF 濃度。同樣，TatCN21 顯著增加了 PFC 和海馬中的 BDNF 水平，并減少了 FST 中的不動時間。有趣的是，當在氯胺酮或瑞帕司亭之前給予 CaMKII 抑制劑時，它對兩者的抗抑郁樣作用產生了相反的影響。TatCN21 增強了瑞帕司亭的作用，同時阻斷了氯胺酮的抗抑郁樣作用，這表明 CaMKII 通路在介導這些作用中可能發揮著不同的作用。
總體而言，這項研究揭示了氯胺酮和瑞帕司亭抗抑郁樣效果的潛在機制。了解這些機制有助于開發新的快速起效且持久的抗抑郁療法，同時避免現有藥物的副作用。
