視網膜作為中樞神經系統的延伸部分，其結構變化正成為監測腦部疾病的重要窗口。光學相干斷層掃描(OCT)技術雖能無創評估視網膜分層結構，但長期存在一個關鍵難題：如何區分正常的年齡相關變化與疾病導致的病理改變？既往研究多采用簡化指標（如平均厚度），卻丟失了三維空間信息，導致無法捕捉復雜的結構模式轉變。更棘手的是，青光眼、近視等常見眼病與衰老因素相互交織，使得視網膜生物標志物的臨床應用面臨巨大挑戰。

為解決這一科學瓶頸，來自Tokai University School of Medicine等機構的研究團隊開展了這項迄今最大規模的視網膜衰老研究。通過對189,387份OCT圖像進行機器學習驅動的潛在原型分析，首次系統繪制了人類視網膜隨年齡增長的空間變化圖譜。相關成果發表于《npj Digital Medicine》，為神經退行性疾病的早期篩查提供了全新視角。

研究團隊采用三大關鍵技術：1）基于22,494人隊列的OCT大數據（包含黃斑區RNFL/mGCIPL和視盤周圍pRNFL三維數據）；2）變分自編碼器(VAE)將高維圖像壓縮為32維潛在特征；3）原型分析(AA)從潛在空間提取36種極端結構模式。通過廣義估計方程(GEE)校正性別、近視等因素后，揭示了衰老與特定視網膜模式的定量關聯。

研究設計及參與者
依托日本Hitachi企業員工健康隊列，收集2015-2023年間22,494名20-80歲受試者的OCT數據。采用奇數/偶數年份劃分訓練集（83,714圖像）和測試集（105,673圖像），通過VAE重構損失排除異常數據后，最終納入100,977-100,308份優質圖像進行分析。

視網膜結構的潛在變量特征
VAE模型成功將30×30像素的黃斑圖像和26×26像素的視盤圖像編碼為32維正態分布變量。t-SNE可視化顯示，潛在空間能有效區分厚度差異，但年齡分布呈現局部聚集特征，提示需要更精細的模式解析。

潛在視網膜結構模式
AA模型識別出12種mRNFL、12種mGCIPL和12種pRNFL原型，包括整體變�。ㄈ鏼RNFL-A1）、上方選擇性變�。ㄈ鏼GCIPL-A3）、下方變�。ㄈ鏼GCIPL-A7）以及血管軌跡變異等獨特模式。其中mGCIPL-A7呈現典型的顳側放射狀缺損（temporal raphe sign），被認為是青光眼早期特征。

視網膜結構與衰老的關聯
三大發現尤為突出：1）黃斑區整體變薄模式（mRNFL-A1/2，mGCIPL-A1/2）與年齡相關性最強（β=0.172-0.310/十年）；2）非近視人群主要表現上方變薄，而近視人群下方變薄模式（mGCIPL-A7）與年齡關聯增強；3）視盤區pRNFL-A4模式同時包含整體變薄和顳下方神經纖維層缺損(NFLD)，提示衰老與局部損傷的協同效應。排除青光眼患者后的敏感性分析證實這些模式具有生理學基礎。

視網膜模式間的相互關系
Circos圖揭示跨層模式的拓撲關聯：pRNFL-A3與mRNFL-A1（短眼軸特征）的強相關性（ρ=0.38），以及pRNFL-A4與mGCIPL-A7（NFLD相關）的共現現象。典型案例顯示，72歲男性同時存在mRNFL-A1整體變薄和pRNFL-A3血管垂直化，而39歲女性則表現為pRNFL-A12的水平血管走向，反映眼軸長度的代際差異。

哈佛GDP數據集的外部驗證
在西方人群隊列中成功復現了pRNFL原型譜系，其中整體變薄模式（A1-A3）仍顯示最強年齡相關性，而水平血管模式（A11-A12）關聯較弱，證實了跨種族適用性。

這項研究通過機器學習解鎖了視網膜衰老的"黑箱"，建立了首個全面的結構模式參考框架。其核心突破在于：1）發現生理性衰老主要導致上方/整體變薄，不同于青光眼典型的下方變薄模式；2）揭示近視可能加速年齡相關的青光眼早期改變（如mGCIPL-A7）；3）證實視網膜動脈軌跡變化是衰老的重要指標。這些發現不僅為神經退行性疾病提供了新的篩查思路，更建立了區分生理與病理變化的量化標準。未來，這種"視網膜年齡"評估模型或將成為個性化醫療的重要組成，助力阿爾茨海默病等疾病的早期預警。