查理士王小獵犬(CKCS)這種以溫順著稱的寵物犬，實際上長期承受著一種名為Chiari樣畸形(CM)和脊髓空洞癥(SM)的神經疾病折磨。令人困惑的是，約70%的CKCS通過MRI可檢測到SM病變，但其中24%的犬只卻表現正常；反之，31%無SM的犬只反而出現典型疼痛和異常抓撓癥狀。這種臨床表型與影像學結果的"脫節"現象，暗示著傳統以SM為診斷標準的局限性，也促使美國北卡羅來納州立大學的研究團隊轉向遺傳學視角尋找答案。

研究團隊收集了174只CKCS的DNA樣本，通過主人填寫的ChiMPS-T量表量化疼痛(TPS)和抓撓(TSS)癥狀，同時采用7.2萬SNP芯片進行全基因組掃描。區別于既往聚焦SM形態學的研究，該團隊創新性地將臨床體征作為表型指標，通過病例-對照和數量性狀(QTL)兩種GWAS策略展開分析。

關鍵技術包括：1) 使用Axiom K9 HD芯片對174只CKCS進行基因分型；2) 基于GEMMA軟件進行群體分層校正的關聯分析；3) 對21只CKCS和501只對照犬開展全基因組測序(WGS)；4) 采用LUMPY算法檢測結構變異。值得注意的是，研究者特別開發了長片段PCR結合PacBio測序技術，用于驗證候選結構變異。

結果部分顯示，傳統以SM為表型的GWAS未發現顯著位點，而采用臨床體征表型時，在CFA26染色體32.81Mb位置檢測到9個與ZWINT基因相關的SNP(P<1×10^-5)。ZWINT作為著絲粒功能調控基因，在神經病理性疼痛模型中表達上調，其附近兩個錯義突變(c.32G>A和c.122G>A)在患病犬中呈現純合狀態。定量分析更發現：抓撓癥狀(TSS)關聯位點位于CFA2(KIAA1217)和CFA38(SUSD4)，疼痛癥狀(TPS)則特異性地映射到CFA13上的KCTD8基因簇——該基因編碼GABA_B受體輔助亞基，可能通過調控背角神經元抑制性信號參與疼痛處理。

討論部分強調，該研究首次將CM/SM的復雜臨床表現解構為疼痛和抓撓兩個維度，并發現其對應不同的遺傳基礎。CFA26位點與先前顱骨形態學研究的高度重合，證實ZWINT可能是連接結構異常與功能癥狀的關鍵分子。而KCTD8的發現為神經病理性疼痛的跨物種研究提供了新靶點。研究者建議未來應擴大樣本驗證候選變異，并探索非編碼區的調控機制。論文發表于《BMC Veterinary Research》，為犬類遺傳病篩查和人類神經病理性疼痛研究提供了雙重啟示。