在感染性疾病治療領域，膿毒癥始終是威脅人類健康的重大挑戰。這種由病原體感染引發的全身炎癥反應綜合征，呈現出早期過度炎癥與后期免疫抑制的雙相臨床特征。盡管醫學界對TLR4等模式識別受體的研究已持續數十年，但神經系統如何通過神經遞質精確調控免疫代謝的關鍵分子機制仍存在巨大認知空白。更棘手的是，臨床數據顯示許多重癥患者在ICU治療時已錯過早期干預窗口，而針對免疫抑制階段的治療策略又缺乏明確靶點。這種困境促使科學家們開始探索神經免疫互作這一前沿交叉領域。

廣州醫科大學的研究團隊在《Science Advances》發表的重要研究中，通過創新性的多學科交叉方法，揭示了多巴胺-DRD2通路調控線粒體烏頭酸脫羧酶1（ACOD1，亦稱IRG1）表達的全新機制。研究采用高通量神經遞質篩選、基因編輯（CRISPR-Cas9）、表面等離子共振等關鍵技術，結合臨床患者隊列分析，發現多巴胺能通過干擾TLR4-MYD88復合物形成，阻斷MAPK3依賴的CREB1磷酸化，從而抑制ACOD1轉錄。尤為重要的是，研究團隊建立了五種動物模型（包括CLP、大腸桿菌感染等），并收集了40例膿毒癥患者樣本進行驗證。

研究結果部分，第一個重要發現是"多巴胺抑制LPS誘導的ACOD1上調"。通過系統篩選67種神經遞質，研究人員在THP1-M155單核細胞中鑒定出多巴胺能顯著抑制LPS誘導的ACOD1蛋白和mRNA表達，這一現象在多種免疫細胞（包括原代巨噬細胞）中得到驗證。劑量和時間梯度實驗顯示，0.5 mM多巴胺處理12小時可達到最佳抑制效果。

"DRD2介導多巴胺調控ACOD1表達"部分揭示了關鍵受體機制。通過shRNA和CRISPR-Cas9基因編輯技術，研究證實DRD2（而非其他多巴胺受體）是多巴胺發揮作用的主要介質。分子對接實驗發現TLR4第79位谷氨酸與DRD2第221位賴氨酸形成鹽橋，突變這些位點會破壞TLR4-DRD2相互作用。表面等離子共振實驗進一步驗證了這種特異性結合。

在"CREB1磷酸化介導ACOD1誘導表達"章節，研究闡明了下游信號通路。多巴胺通過抑制CREB1第133位絲氨酸（S133）磷酸化，阻斷其與ACOD1啟動子區域（-408至-397 bp）的結合。染色質免疫共沉淀（ChIP）和熒光素酶報告基因實驗證實，CREB1直接調控ACOD1轉錄，而MAPK3（ERK1）是CREB1磷酸化的關鍵激酶。

"TLR4-MYD88-MAPK3通路介導CREB1磷酸化與功能"部分揭示了上游調控網絡。免疫共沉淀顯示多巴胺通過DRD2破壞TLR4-MYD88復合物形成，但不影響TLR4-MD2-CD14復合體。這種特異性干擾導致MAPK3磷酸化減弱，進而抑制CREB1活性。在Tlr4^-/-和Mapk3^-/-小鼠原代BMDMs中，LPS完全不能誘導ACOD1表達。

"多巴胺以衣康酸非依賴方式抑制ACOD1依賴性CD274表達"展示了免疫調控新機制。RNA測序發現ACOD1調控33個差異基因，其中CD274（PD-L1）的表達不受衣康酸衍生物4OI影響。STAT1磷酸化分析表明，ACOD1通過STAT1依賴性（但衣康酸非依賴性）途徑促進CD274表達，這解釋了膿毒癥中T細胞耗竭的分子基礎。

動物實驗部分"多巴胺激動劑普拉克索延緩治療可對抗內毒素和膿毒癥致死性"獲得突破性發現。在CLP模型小鼠中，延遲24小時給予DRD2激動劑普拉克索（1 mg/kg）仍能將生存率從25%提升至50%。這種保護作用依賴于髓系細胞DRD2和ACOD1，抗CD274抗體可逆轉Drd2^Mye-/-小鼠的高死亡率。相反，"多巴胺拮抗劑阿立哌唑加劇膿毒癥致死性"的發現為臨床用藥敲響警鐘，該藥物通過DRD2顯著增加五種膿毒癥模型的死亡率。

臨床相關性部分"多巴胺-ACOD1軸與患者膿毒癥嚴重程度相關"顯示，非存活患者PBMCs中ACOD1 mRNA水平顯著升高而血清多巴胺降低，二者與TNF、IL-6等炎癥因子呈顯著負相關，為轉化醫學研究提供了重要依據。

這項研究的重要意義在于首次繪制了從神經遞質到免疫代謝的完整調控圖譜：多巴胺→DRD2-TLR4復合物→MAPK3→CREB1（S133磷酸化）→ACOD1→CD274。這一通路不僅解釋了膿毒癥雙相綜合征的神經免疫調控基礎，更開創性地將帕金森病治療藥物普拉克索"老藥新用"于膿毒癥治療。研究團隊提出的延遲治療策略（24小時后給藥）尤其具有臨床價值，為重癥患者提供了更寬的治療時間窗。此外，發現ACOD1通過非代謝物依賴途徑調控免疫檢查點的機制，為免疫代謝研究開辟了新視角。這些突破性進展為開發神經免疫調節療法奠定了理論基礎，也為臨床監測膿毒癥預后提供了潛在生物標志物。