Highlights

研究發現健康成年大腦中炎癥小體（Inflammasome）激活受動態調控，星形膠質細胞特異性炎癥小體活性通過caspase-1和IL-18調控海馬IL-33產生，進而影響突觸可塑性。此外，星形膠質細胞內在的炎癥小體信號會促進癲癇發作進程。

Summary

最新證據表明，基礎水平的先天免疫信號對正常腦功能至關重要。該研究首次報道了星形膠質細胞依賴的炎癥小體信號在調控海馬可塑性中的作用。炎癥小體作為多蛋白復合物，可響應病原體和組織損傷促進caspase-1介導的IL-1和IL-18產生。研究發現，在穩態條件下海馬星形膠質細胞中可檢測到炎癥小體復合物的形成，且其組裝受學習和區域活動的動態調控。條件性敲除星形膠質細胞中的caspase-1可在急性癲癇模型中限制過度興奮，并通過調節突觸蛋白密度、神經元活動和神經元周圍網絡（PNN）覆蓋度影響海馬可塑性。

Introduction

突觸連接的精確控制是神經元在整個生命周期中修改環路處理能力的基礎。海馬突觸可塑性受損與記憶存儲缺陷相關，并涉及阿爾茨海默病和癡呆等多種神經系統疾病狀態。另一方面，海馬回路過度激活也會導致癲癇發作。

腦內免疫信號作為多種神經系統疾病的主要貢獻者受到越來越多的關注。新興證據表明，免疫分子和通路也可被利用來支持生理性腦發育和功能。例如，警報素IL-33通常在細胞損傷時釋放，在感染、過敏和癌癥中發揮促炎作用，但同時也是海馬突觸可塑性所必需的。

炎癥小體是一種多蛋白信號復合物，在檢測到細胞內危險信號后組裝，有助于先天免疫反應。炎癥小體組裝典型導致IL-1β和IL-18等促炎細胞因子的切割和釋放以及細胞裂解，共同構成細胞焦亡。炎癥小體最近被認為在神經系統無菌環境中發揮作用，包括神經退行性疾病、中風、抑郁癥等。

Results

炎癥小體相關ASC斑點形成在健康成年大腦中受動態調控

研究發現ASC^Citrine報告小鼠全腦存在ASC斑點，尤其集中在海馬、小腦和皮層。免疫印跡顯示，海馬、小腦和皮層中AIM2、NLRP1、NLRP2和NLRP3傳感器表達與ASC二聚化和caspase-1切割相關。值得注意的是，caspase-1和IL-18濃度在海馬中最高，與ASC斑點成像結果一致。

細胞活動刺激物如CaCl₂可逆地抑制CNS細胞中炎癥小體組裝。環境富集（EE）顯著降低海馬ASC斑點數量，伴隨膠質增生標志物IBA1、GFAP和S100β減少。相反，衰老會增加海馬和小腦中炎癥小體組裝。

Morris水迷宮空間學習任務中，空間任務學習和逃逸位置回憶都顯著減少ASC斑點數量，這種效應在海馬中獨特，小腦中ASC斑點數量未改變。旋轉棒運動學習任務中，運動參與單獨在一次試驗后就顯著抑制小腦中炎癥小體組裝，而運動記憶回憶顯著增加ASC斑點數量。

阻斷炎癥小體功能改變海馬可塑性

使用血腦屏障穿透性caspase-1抑制劑VX765阻斷炎癥小體激活，可抑制生理性神經元活動。Thy1^YFP報告小鼠中，VX765處理顯著增加海馬和皮層中樹突棘密度。此外，突觸前蛋白synaptophysin、谷氨酸轉運體VGLUT1和GABA_ARα1在海馬中顯著增加。

星形膠質細胞中炎癥小體活性調控海馬可塑性

穩態條件下，組裝的炎癥小體主要存在于海馬星形膠質細胞（GFAP⁺細胞）而非小膠質細胞（IBA1⁺細胞）中。ASC⁺ GFAP⁺細胞是真正的星形膠質細胞，通過與星形膠質細胞標記物S100β共定位確認。

條件性敲除星形膠質細胞中的caspase-1（Casp1^ΔAst）顯著增加突觸蛋白synaptophysin、VGLUT1和GABA_ARα1，并減少海馬c-Fos⁺細胞數量。電生理記錄顯示，Casp1^ΔAst小鼠CA1錐體神經元內在放電顯著減弱。

單細胞RNA測序發現，星形膠質細胞caspase-1缺失導致學習和記憶相關基因表達改變，包括Jun、Fos、Snap25、Npy和Mbp�；�因本體分析顯示，與突觸區室和髓鞘相關的基因上調，對應"學習"、"突觸信號"、"認知"和"神經發生"等通路。

星形膠質細胞內在caspase-1信號調控海馬功能、神經發生和PNN形成

恐懼條件反射實驗顯示，Casp1^ΔAst小鼠在連續環境測試中凍結時間顯著減少，表明長期空間記憶持久性受損。海馬齒狀回中雙皮質素（DCX）覆蓋增加，但細胞增殖標記Ki67⁺細胞數量未變。

Wisteria floribunda凝集素（WFA）染色顯示，Casp1^ΔAst小鼠海馬CA1區PNN覆蓋顯著減少。小膠質細胞吞噬溶酶體標記CD68顯著增加，表明星形膠質細胞內在炎癥小體活性可能影響小膠質細胞吞噬活性。

星形膠質細胞內在caspase-1信號調控海馬IL-33相關可塑性

研究發現星形膠質細胞特異性caspase-1缺失（Casp1^ΔAst）顯著增加海馬IL-33表達。免疫染色顯示，IL-33在星形膠質細胞（SOX9⁺細胞）和神經元（MAP2⁺細胞）中都增加。

星形膠質細胞特異性IL-33敲除（Il33^ΔAst）減少VGLUT1和Homer-1共定位斑點數量，但增加CA1 c-Fos⁺細胞數量和WFA覆蓋。這些發現表明，星形膠質細胞特異性IL-33可能是caspase-1下游的海馬生理調節劑。

IL-18抑制IL-33釋放并受海馬神經元活動調控

研究發現海馬和小腦中IL-18濃度顯著高于皮層。IL-18在星形膠質細胞中富集，而IL-18R1在神經元中富集。離體實驗顯示，IL-18以劑量依賴方式減少海馬IL-33，這種效應依賴于神經元內在IL-33。

誘導神經元活動可抑制IL-18產生。海馬切片中，forskolin和谷氨酸處理顯著降低IL-18濃度。

炎癥小體激活促進癲癇發作進展

研究發現全身性caspase-1敲除（Casp1^-/-）小鼠可免受KA誘導的嚴重癲癇發作。相反，神經元特異性caspase-1敲除（Casp1^ΔSyn）小鼠對KA誘導的癲癇更敏感。重要的是，星形膠質細胞特異性caspase-1敲除（Casp1^ΔAst）小鼠