每年全球有超過10萬人死于蛇毒咬傷，這種被世界衛生組織列為"被忽視熱帶病"的威脅，主要源于現有抗蛇毒血清的局限性——每種血清通常只對特定蛇種有效，且存在血清過敏、半衰期短等問題。更棘手的是，全球600多種毒蛇產生的毒素具有高度異質性，僅眼鏡蛇科(Elapidae)就包含300多種毒蛇，其毒液中占80%質量的三指神經毒素(3FTX)和磷脂酶A₂(PLA₂)存在顯著種間差異。如何開發覆蓋多種毒蛇的廣譜抗毒制劑，成為困擾學界數十年的難題。

Centivax公司與美國國立衛生研究院疫苗研究中心的Jacob Glanville、Peter D. Kwong團隊合作，從一位18年間接受856次多蛇種毒液自我免疫的獨特供體入手，通過創新方法構建出三組分雞尾酒療法。這項突破性研究發表在《Cell》期刊，首次證明通過靶向毒素與宿主受體的保守結合界面，可實現跨物種的廣譜中和。

研究采用四項關鍵技術：1)從高免疫供體構建噬菌體展示抗體庫；2)通過迭代篩選獲得靶向長鏈神經毒素(LNX)和短鏈神經毒素(SNX)的廣譜中和抗體；3)X射線晶體學解析抗體-毒素復合物結構；4)19種WHO重點蛇類全毒液的動物保護實驗驗證療效。

【廣譜毒素中和抗體的鑒定】
研究人員首先從供體血漿中鑒定出對四種代表性LNX的高滴度抗體，其體細胞高頻突變(SHM)率達12.06±1.62，顯著高于普通抗體。通過噬菌體展示技術分離出的主導抗體LNX-D09，對22種眼鏡蛇科毒液均顯示結合活性，表面等離子共振(SPR)檢測其對黑曼巴毒LNX的親和力<74 pM。晶體結構揭示其通過模仿煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)的α亞基環C結構，結合LNX上最保守的表位，這是其廣譜中和的分子基礎。

【廣譜抗毒雞尾酒的構建】
通過"迭代添加"策略，研究團隊發現單用LNX-D09可完全保護小鼠抵御黑曼巴、眼鏡王蛇等6種毒蛇的全毒液攻擊。當加入PLA₂抑制劑varespladib后，保護范圍擴展至虎蛇、太攀蛇等3種PLA₂主導毒性的蛇種。最后添加的SNX中和抗體SNX-B03，其晶體結構顯示同樣通過模擬nAChR結合界面實現廣譜中和，使雞尾酒對測試的19種毒蛇全部顯示保護效果。

【地理與系統發育的廣泛覆蓋】
最終的三組分雞尾酒(LNX-D09+SNX-B03+varespladib)展現出驚人的保護廣度：對10種WHO一類毒蛇實現100%保護；對3種二類毒蛇完全保護；對其余6種毒蛇顯著延長生存期3.7-10.5倍。保護范圍涵蓋北美、非洲、亞洲、澳大利亞等地的毒蛇，其系統發育多樣性已覆蓋眼鏡蛇科300物種的最大遺傳距離。

這項研究的重要意義在于：1)首次證明通過靶向毒素-受體保守界面可實現廣譜中和；2)建立"迭代添加"的抗毒雞尾酒開發范式；3)三組分方案即可覆蓋主要醫學相關毒蛇。相比傳統抗毒血清，這種人源抗體組合具有半衰期長、安全性高、無需蛇種鑒定等優勢，為全球抗蛇毒治療帶來革命性前景。研究同時揭示，蛇毒為維持對脊椎動物nAChR的結合能力，其毒素功能界面在進化中高度保守——這種"進化約束"恰成為廣譜抗體的突破口。未來通過進一步優化抗體親和力、延長小分子抑制劑半衰期，有望開發出真正意義上的"通用抗蛇毒制劑"。