突觸是神經細胞間傳遞信號的關鍵結構，突觸小泡（SV）通過釋放神經遞質完成這一過程。α-突觸核蛋白（αSyn）與SV功能密切相關，其異常聚集是帕金森�。≒D）等突觸核蛋白病的病理標志。然而，SV在衰老和疾病中的動態變化仍不清楚，且αSyn功能喪失與毒性增益的貢獻存在爭議。為此，Weill Cornell Medicine等機構的研究人員通過多組學分析，揭示了SV在衰老和αSyn驅動疾病中的特異性改變，相關成果發表于《Nature Communications》。

研究采用電子顯微鏡（EM）觀察突觸超微結構，結合蔗糖密度梯度離心分離SV亞群，利用定量質譜（TMT標記）和脂質組學（LC-MS/MS）分析蛋白質和脂質變化。實驗選取1、3、10月齡的野生型（WT）、αSyn敲除（αSyn^{KO</sup）和表達人類αSyn（αSynBAC）小鼠，聚焦紋狀體和黑質區域。}

行為表型與病理分析
αSyn^A53T和αSyn^L61小鼠因αSyn過表達出現早期運動障礙，而αSyn^BAC小鼠模擬人類表達模式，10月齡時出現漸進性運動缺陷和αSyn^pS129病理沉積。αSyn^KO小鼠同樣表現運動異常，提示αSyn功能喪失的病理貢獻。

突觸超微結構變化
WT小鼠突觸結構隨年齡保持穩定，而αSyn^KO和αSyn^BAC小鼠突觸終末面積減小，活性區長度縮短，�？縎V減少。αSyn^BAC小鼠還表現出SV簇密度增加，提示αSyn異常導致突觸空間重組。

SV亞群與蛋白質組學
αSyn^KO小鼠游離SV比例升高，而αSyn^BAC小鼠SV簇增加。蛋白質組學發現年齡相關的ATP8A1（磷脂翻轉酶）和突觸結合蛋白（synaptotagmin）上調，αSyn^KO中突觸素（synapsin）和vATP酶亞基（VOd1/V1F1）變化與αSyn^BAC呈相反趨勢，表明αSyn直接調控這些蛋白。

脂質組學特征
αSyn^BAC小鼠SV總脂質含量降低，溶血磷脂（如lysoPC）增加，而αSyn^KO則表現為磷脂酰絲氨酸（PS）升高。這些變化可能通過影響膜曲率和流動性，干擾SV與αSyn的相互作用。

研究首次系統揭示了SV在衰老和αSyn相關疾病中的動態變化，證明αSyn功能喪失與毒性增益同等重要。αSyn^KO和αSyn^BAC小鼠的互補性表型（如突觸素和vATP酶變化）提示αSyn通過調控SV蛋白網絡和脂質代謝維持突觸穩態。脂質失衡可能促進αSyn病理聚集，而SV蛋白組成變化直接影響神經遞質釋放。該研究為理解突觸核蛋白病的早期事件提供了分子基礎，并強調恢復αSyn功能或糾正脂質代謝的治療潛力。