《Scientific Reports》：Profiling 92 circulating neurobiological proteins identifies novel candidate biomarkers of long-term cognitive outcome after ischemic stroke
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缺血性中風后認知功能的生物學機制不明。研究人員分析 205 例患者血漿中 91 種神經相關蛋白及血清神經絲輕鏈（NfL）水平。發現多個蛋白與 7 年認知結局相關，為探尋中風后認知結局生物標志物提供方向。
在當今社會，隨著生活節奏的加快和人口老齡化的加劇，中風已成為嚴重威脅人類健康的重要疾病之一。其中，缺血性中風尤為常見，許多患者在中風后不僅要承受身體上的痛苦，還面臨著認知功能下降的困擾。目前，雖然人們知道缺血性中風后認知功能的改變會嚴重影響患者的生活質量，比如阻礙他們回歸工作、參與社交等，但關于中風后認知功能變化的生物學基礎卻知之甚少。這就好比在黑暗中摸索，找不到明確的方向，使得我們難以針對性地開發有效的治療方法和干預措施。因此，探尋影響中風后認知結局的生物學過程和相關生物標志物，成為了醫學領域亟待解決的關鍵問題。
為了攻克這一難題，瑞典哥德堡大學薩爾格倫斯卡學院（the Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg）的研究人員展開了深入研究。他們通過對多種神經生物學蛋白的分析，試圖找到與缺血性中風后長期認知結局相關的生物標志物，為后續的機制研究和治療靶點的確定提供有力依據 。該研究成果發表在《Scientific Reports》上，為這一領域的發展帶來了新的曙光。
研究人員在本次研究中主要運用了以下幾種關鍵技術方法：
- 樣本采集：從薩爾格倫斯卡學院缺血性中風研究（SAHLSIS）的縱向觀察隊列研究中選取 205 例患者，在急性階段、3 個月和 7 年隨訪時采集血液樣本，并在 7 年隨訪時進行認知測試。
- 蛋白水平檢測：采用高度靈敏和特異的 Proximity Extension Assay（PEA）技術檢測 91 種神經學相關蛋白的血漿水平，同時用 Single Molecule Array（SiMoA）檢測血清 NfL 濃度。
- 統計分析：運用線性回歸分析和 Least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）回歸分析等統計方法，探究蛋白水平與認知結局之間的關聯，并對潛在的混雜因素進行調整。
下面讓我們詳細看看該研究的主要結果：
- 研究對象的基本特征：205 例患者參與研究，多數經歷輕度中風，未接受急性再通治療。7 年隨訪時，總 BNIS 評分近乎正態分布，59% 的參與者得分表明可能存在認知功能障礙。年齡和教育水平與 7 年 BNIS 評分中度相關，高血壓、糖尿病和中風嚴重程度（NIHSS）與之弱相關。
- 急性期蛋白水平與 7 年認知結局的關聯：單變量分析顯示，急性期 6 種蛋白水平與 7 年 BNIS 評分顯著相關（FDR<0.05）。調整混雜因素后，部分蛋白仍有相關性。在 17 種與認知結局相關的急性期蛋白中，存在 6 個主要蛋白簇，且多數簇中較高的蛋白水平與較低的認知表現相關。LASSO 回歸分析確定了 9 種對認知結局有貢獻的蛋白。
- 恢復期蛋白水平與 7 年認知結局的關聯：在 3 個月隨訪時，22 種蛋白的個體水平與 7 年認知結局相關（p<0.05），其中 5 種在單變量分析中 FDR<0.05 。這些蛋白聚類為 5 個主要組，多數組中蛋白水平與認知表現呈負相關。LASSO 回歸分析選取了 11 種蛋白，其中部分蛋白在急性期和恢復期均有出現。
- 中風后 7 年蛋白水平與認知功能的橫斷面關聯：7 年隨訪時，與同期 BNIS 評分相關的蛋白簇較少，僅 5 種蛋白在多蛋白模型中起作用，且多數此前已在早期采樣點發現與認知結局有關聯。
- 敏感性分析：排除有復發性中風和 / 或神經系統合并癥的病例后，對與 7 年 BNIS 評分相關（p<0.1）的蛋白進行敏感性分析，結果基本不變。
在研究結論和討論部分，研究人員發現了多種新型候選生物標志物，它們在急性中風階段后呈現不同的變化軌跡，并在 7 年認知結局的多蛋白模型中發揮作用，反映了中風后認知過程中涉及的不同生物學過程。例如，NfL 此前就被研究與中風后認知結果相關，本研究進一步證實了其在年輕和中年輕度缺血性中風幸存者中的作用 。其他如 BCAN、NCAN 和 GFR-alpha 1 等蛋白，也被認為在認知功能的生物學過程中具有重要作用。
這項研究意義重大。它不僅為缺血性中風后長期認知結局的生物學機制研究提供了新的視角，也為后續開發針對中風后認知功能障礙的治療方法和干預措施奠定了基礎。雖然研究存在一定局限性，如對更嚴重中風和老年病例的普適性、循環蛋白水平與腦脊液或腦內蛋白水平的關系等問題，但它無疑為該領域的進一步研究指明了方向，激勵著更多科研人員深入探索，以改善中風患者的預后和生活質量。
