內蒙古包頭醫學院的研究人員挺身而出，致力于探索抑郁癥治療的新方向。他們將目光聚焦于缺氧預處理（Hypoxic Preconditioning，HPC）這一內源性機制。此前研究發現，HPC 能上調抑郁癥的關鍵標記物 —— 腦源性神經營養因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF），發揮神經保護作用，但具體機制尚不明確。此次研究，研究人員希望深入剖析 HPC 通過 BDNF 信號對抑郁行為的影響。

研究人員以 SPF 級 ICR 雄性小鼠為實驗對象，精心設計了一系列實驗。首先對小鼠進行 HPC 處理，隨后構建 24 小時束縛應激模型模擬抑郁行為。接著，運用多種先進技術方法展開研究。通過行為學實驗，如開場試驗（Open Field Test，OFT）和蔗糖偏好試驗（Sucrose Preference Test，SPT），觀察小鼠的行為變化；利用酶聯免疫吸附測定（Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA）檢測海馬體中神經遞質和氧化應激標記物水平；借助定量實時 PCR、蛋白質免疫印跡（Western blot）、免疫熒光染色等技術，分析 BDNF 及其受體 TrkB 的表達、相關信號通路的激活情況以及神經元的分化和突觸功能；運用全轉錄組測序技術，全面分析 RNA 的表達變化，構建競爭性內源 RNA（competitive endogenous RNAs，ceRNA）網絡，挖掘潛在的調控機制。

研究結果令人振奮。在行為學方面，HPC 顯著改善了束縛應激模型小鼠的抑郁樣行為。模型小鼠在 OFT 實驗中，總移動距離、邊緣移動距離和運動時間明顯增加，休息時間減少；在 SPT 實驗中，蔗糖消耗量顯著上升。這表明 HPC 能夠有效緩解小鼠的抑郁癥狀。

在生化指標上，HPC 對神經遞質和氧化應激產生了積極影響。它降低了束縛應激模型小鼠海馬體中皮質酮（CORT）水平，同時提高了 5 - 羥色胺（5 - HT）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）水平，增強了小鼠的抗氧化能力，恢復了激素和神經遞質的平衡。

關于 BDNF 信號通路，HPC 發揮了關鍵調節作用。它成功上調了束縛應激模型小鼠海馬體中 BDNF 的表達，卻未影響 TrkB 受體的表達。進一步研究發現，HPC 激活了 BDNF/TrkB 信號通路及其下游的磷脂酶 Cγ（PLCγ）通路，增加了關鍵分子的磷酸化水平，促進了神經元的存活、分化和突觸功能的改善。

在神經元結構和功能方面，HPC 展現出強大的修復能力。它增加了海馬體中突觸后密度蛋白 95（PSD - 95）的表達，提升了神經元樹突棘的數量和復雜性，緩解了突觸結構缺陷。同時，HPC 還促進了海馬體神經發生，增加了新生和成熟神經元的數量，為改善抑郁癥狀提供了堅實的神經生物學基礎。

全轉錄組測序分析揭示了 HPC 干預抑郁癥的復雜分子機制。研究發現，束縛應激導致了 373 個差異表達的長鏈非編碼 RNA（DElncRNAs）、166 個差異表達的環狀 RNA（DEcircRNAs）、29 個差異表達的微小 RNA（DEmiRNAs）和 1235 個差異表達的信使 RNA（DEmRNAs），而 HPC 對這些 RNA 的表達產生了顯著調節作用。功能富集分析表明，這些差異表達的 RNA 與突觸、神經發生和神經營養因子信號通路密切相關�；�于此構建的 ceRNA 網絡顯示，DElncRNAs 和 DEcircRNAs 可能通過競爭性結合 DEmiRNAs，調節 BDNF 信號通路相關關鍵分子的表達，進而參與 HPC 的抗抑郁作用。

研究結論表明，HPC 通過上調 BDNF 表達，激活 BDNF/PLCγ/CREB 信號通路，有效改善了小鼠的突觸結構缺陷，促進了神經發生，最終緩解了抑郁樣行為。同時，研究還鑒定和分析了多種與 HPC 治療抑郁癥相關的 RNA，并構建了 ceRNA 網絡，為深入理解 HPC 改善抑郁樣行為的分子機制提供了新視角，為抑郁癥的臨床治療奠定了堅實的理論基礎。

在討論部分，研究人員進一步探討了實驗結果的意義和潛在機制。他們指出，HPC 觸發的內源性保護機制，通過多種途徑對神經系統產生保護作用，與抑郁癥的發病機制相互交織，為對抗抑郁癥提供了新的思路。雖然研究取得了重要進展，但仍存在一些局限性，如樣本量有限、對某些 RNA 功能了解不足等。未來的研究將聚焦于這些問題，進一步深入探索 HPC 治療抑郁癥的潛在機制，為臨床應用提供更有力的支持。

總的來說，這項發表在《Scientific Reports》上的研究成果意義重大。它不僅揭示了 HPC 治療抑郁癥的潛在機制，為抑郁癥的治療提供了新的理論依據，還為開發更有效的抑郁癥治療策略指明了方向，有望為廣大抑郁癥患者帶來新的希望。