代謝調控是維持生命活動的核心過程，而下丘腦作為能量平衡的中樞調控者，其復雜的神經元-膠質細胞網絡機制尚未完全闡明。近年來，位于第三腦室壁的伸展細胞(tanycyte)因其獨特的形態和位置特征備受關注——它們既能感知腦脊液中的代謝信號，又通過長突觸連接下丘腦弓狀核(ARC)的神經元。然而，tanycyte如何將外周代謝信號傳遞給神經元，特別是調控食欲的關鍵神經元AGRP/NPY（表達刺鼠相關蛋白和神經肽Y的神經元），仍是未解之謎。

韓國大邱慶北科學技術院(DGIST)的Nayoun Kim、Eun-Kyoung Kim團隊在《Experimental & Molecular Medicine》發表的研究，首次揭示了tanycyte通過腺苷(adenosine)信號調控AGRP/NPY神經元活性的分子機制。研究人員發現，特異性敲除tanycyte中線粒體轉運蛋白(TSPO)的小鼠(Tan^Tspo cKO)在高脂飲食(HFD)下表現出食欲減退和體重下降，這與ARC中Agrp和Npy表達下調密切相關。進一步機制研究表明，TSPO缺失導致tanycyte內ATP積累并通過連接蛋白43(Cx43)半通道釋放，經胞外酶ENTPD1/NT5E轉化為腺苷，后者激活鄰近AGRP/NPY神經元上的腺苷A1受體(A1R)，通過抑制ERK磷酸化途徑最終下調促食欲神經肽的表達。

研究采用多項關鍵技術：1) 構建tanycyte特異性Tspo敲除小鼠模型；2) 利用AAV病毒介導的膜錨定熒光素酶系統實時監測下丘腦ATP釋放；3) 間接共培養系統模擬tanycyte-neuron互作；4) 腺苷受體特異性siRNA敲降和藥理學干預；5) 代謝表型分析結合能量代謝監測系統(CLAMS)。

研究結果可分為五個關鍵發現：

1. TSPO缺失引發代謝改善：Tan^Tspo cKO小鼠在高脂飲食下食物攝入減少17%，脂肪量降低，同時葡萄糖耐受性和胰島素敏感性顯著改善。能量代謝分析顯示其脂肪酸氧化增強，呼吸交換比(RER)下降。

2. ATP釋放機制解析：通過膜錨定熒光素酶活體成像發現，Tspo敲除使tanycyte細胞外ATP水平升高3倍，該過程依賴Cx43半通道——特異性阻斷劑Gap26可使ATP釋放恢復正常。體外實驗證實Tspo siRNA處理的tanycyte樣細胞(A2/29)同樣表現出ATP釋放增加。

3. 腺苷轉化通路驗證：Tspo敲除導致ATP經ENTPD1/NT5E轉化為腺苷。使用抑制劑APCP(阻斷NT5E)或EHNA(抑制腺苷脫氨酶)證實，胞外腺苷水平變化直接調控Agrp/Npy表達。

4. 受體特異性識別：在AGRP/NPY神經元中，A1R而非A2bR介導了腺苷信號。腺苷通過A1R抑制ERK而非AKT/CREB的磷酸化，而ERK抑制劑PD98059可模擬腺苷對Agrp/Npy的下調作用。

5. 行為學驗證：向ARC注射A1R拮抗劑DPCPX可逆轉Tan^Tspo cKO小鼠的厭食效應，而腺苷注射能通過A1R依賴的方式抑制野生型小鼠的進食行為。

這項研究的重要意義在于：首次闡明tanycyte-AGRP/NPY神經元通訊中腺苷信號的級聯反應，揭示了TSPO-Cx43-腺苷-A1R-ERK這條全新通路在能量穩態調控中的作用。從轉化醫學角度看，該發現為肥胖治療提供了潛在新策略——通過靶向tanycyte的腺苷釋放或A1R活性來精確調控食欲神經環路。研究還創新性地開發了tanycyte膜表面ATP實時監測技術，為神經膠質代謝研究提供了方法學參考。

未來研究可進一步探索：1) 不同亞型tanycyte(α/β)在腺苷信號傳遞中的異質性；2) 生理狀態下(如禁食)該通路的動態變化；3) 開發特異性靶向tanycyte腺苷通路的藥物遞送系統。這些工作將推動我們對下丘腦代謝調控網絡的完整認識。