論文解讀

帕金森�。≒D）作為第二大神經退行性疾病，其典型病理特征是黑質多巴胺神經元丟失和α-突觸核蛋白（α-synuclein）形成的路易小體（LBs）包涵體。然而，約10-15%的遺傳性PD病例存在令人費解的現象：攜帶LRRK2基因突變的患者雖表現出典型PD癥狀，尸檢卻未發現LBs。這種臨床與病理的割裂引發核心科學問題——這些病例是否仍屬于突觸核蛋白��？抑或存在未知的致病機制？

為解答這一難題，丹麥奧胡斯大學與英國牛津大學的研究團隊在《Acta Neuropathologica》發表突破性研究。通過高靈敏度鄰近連接實驗（PLA），團隊首次證實LRRK2突變型LB陰性病例存在廣泛分布的α-synuclein非包涵體聚集，揭示這類疾病本質仍是突觸核蛋白病，只是表現為聚集形態的差異。這一發現不僅調和了長期存在的病理矛盾，更提出了"包涵體形成障礙"的新假說，為PD異質性機制研究開辟了新方向。

研究采用三項關鍵技術：1）基于Navinci系統的MJFR14-6-4-2抗體PLA檢測，可同步識別包涵體和非包涵體α-synuclein聚集；2）來自英國帕金森病腦庫的6例LRRK2突變（含M1646T/N2081D等變異）、5例Braak 6期LBD和6例對照的尸檢腦組織隊列；3）QuPath軟件定量分析顆粒狀與路易樣PLA信號的空間分布。

主要結果

LRRK2病例顯示優勢性顆粒狀PLA信號
相比LBD病例中包涵體（平均占比0.08%）與顆粒PLA信號（8-10%）共存的現象，所有6例LRRK2病例均呈現單一顆粒狀PLA模式，且信號強度達LBD組的2.5-10倍。值得注意的是，傳統Syn-O4免疫組化在這些病例中幾乎無陽性發現，凸顯PLA技術在檢測早期病理中的獨特優勢。

獨特的腦干分布模式
LRRK2病例在經典PD受累區域（如黑質致密部SNpc和藍斑LC）信號較弱，卻在非常規區域——下橄欖核（ION）和腦橋小腦束出現顯著病理。定量顯示ION區顆粒PLA在5/6例LRRK2中富集，而LBD組僅1/5例陽性。更引人注目的是，腦橋橫纖維的PLA信號在LRRK2組顯著高于對照組（p<0.05），這種"偏離典型"的分布模式提示LRRK2可能通過特定通路影響α-synuclein的傳播。

臨床診斷與病理的復雜關聯
病例LRRK2 4（臨床診斷為進行性核上性麻痹PSP）呈現獨特的區域性病理——僅杏仁核存在密集PLA信號。該病例攜帶與其他病例相同的N2081D突變，說明病理異質性不能單純用基因型解釋。同時，兩名高齡對照（88歲和89歲）在SNpc和杏仁核出現類似LRRK2的PLA模式，暗示這種病理可能是PD前驅期的生物標志物。

神經元丟失的干擾效應
在LBD 4等嚴重神經元丟失病例中，PLA信號強度與殘存神經元數量呈正相關。黑質區神經黑色素外滲現象進一步證實神經元丟失對病理定量評估的影響，提示未來研究需結合立體學計數進行校正。

結論與展望
該研究通過創新方法學破解了LRRK2相關PD的病理謎題：1）證實α-synuclein聚集是LRRK2-PD的普遍特征，但多表現為非包涵體形式；2）揭示腦橋-小腦通路可能是LRRK2突變的特異性靶區；3）提出"分子鉗假說"——LRRK2突變可能通過干擾囊泡運輸或自噬，阻礙寡聚體向包涵體的轉化。

這項研究對臨床實踐具有雙重啟示：首先，PLA技術可作為LRRK2攜帶者早期診斷工具；其次，針對不同聚集形態可能需要差異化治療策略。未來研究需擴大樣本驗證腦干分布模式的普適性，并探索LRRK2激酶活性調節劑對α-synuclein組裝路徑的影響。正如通訊作者Poul Henning Jensen強調的："我們不應以路易小體作為突觸核蛋白病的唯一判據，就像不能僅憑冰山一角判斷其規模。"這一認識將深刻改變PD的診斷框架和藥物開發策略。