在免疫系統中，自身免疫性疾病的發生與自身反應性 B 細胞的異�；罨芮邢嚓P。其中，產生針對自身抗原的抗體是引發自身免疫性疾病的關鍵因素，這些抗體會破壞正常免疫功能、形成免疫復合物，進而導致炎癥和組織損傷 。在健康的免疫系統中，B 細胞的耐受性通過骨髓發育階段的克隆刪除以及外周與 T 細胞相互作用的調控得以維持。而在適應性免疫應答過程中，B 細胞的分化路徑主要有兩種，一是通過濾泡外反應直接分化為漿細胞，二是在生發中心（GC）經過體細胞高頻突變后被選擇，這使得 B 細胞對抗原具有更高的親和力 。T 濾泡輔助（Tfh）細胞在 B 細胞的激活和分化過程中起著至關重要的作用，它是 B 細胞選擇和 GC 反應強度的限制因素 。同時，除了傳統的 T 細胞，非傳統 T 細胞中的不變自然殺傷 T（iNKT）細胞也能夠為 B 細胞提供幫助，并分化為 iNKT 濾泡輔助（iNKTfh）細胞 。

iNKT 細胞能夠識別由主要組織相容性復合體（MHC）I 類樣分子 CD1d 呈遞的糖脂抗原，其 T 細胞受體（TCR）具有有限的 repertoire ，在小鼠中使用 α 鏈 Vα14-Jα18 和 β 鏈 Vβ2,7 或 -8 。激活 iNKT 細胞的糖脂抗原既可以來自外界，也可以是自身產生的。在研究 iNKT 細胞時，常用的外源性糖脂是 α- 半乳糖神經酰胺（αGalCer），它能夠誘導 iNKT 細胞對 B 細胞產生同源和非同源的幫助 。然而，iNKT 細胞對 B 細胞激活的作用并非單一，它也可以通過中性粒細胞介導的機制對 B 細胞激活進行負向調節 。在人類自身免疫性疾病方面，系統性紅斑狼瘡（SLE）患者循環中的 iNKT 細胞數量減少，B 細胞中 CD1d 的表達也降低 。盡管 Tfh 和 iNKTfh 細胞在自身反應性 B 細胞激活過程中均被激活，但二者之間的相互影響機制尚不明確。

為了深入探究 Tfh 和 iNKTfh 細胞之間的平衡如何調節自身反應性 B 細胞應答，研究人員構建了一種小鼠模型。在該模型中，通過反復注射同基因凋亡細胞（ACs）來打破 B 細胞對自身抗原的耐受性，從而觸發與 SLE 相關的自身抗體的產生 。為了激活 iNKT 細胞并使其分化為 iNKTfh 細胞，研究人員將 ACs 與糖脂 αGalCer 或其類似物（OCH）共同給藥，其中 OCH 在激活 iNKT 細胞時能夠刺激產生更偏向 Th2 的細胞因子 。

在實驗結果方面，研究發現，與單獨注射 ACs 相比，聯合注射 ACs 和 αGalCer 能夠誘導更多的 iNKT 細胞流入脾臟，并且增加脾臟中 iNKTfh 細胞的數量 。同時，聯合注射會使傳統 Tfh 細胞的數量減少，但 GC 反應和漿細胞的輸出卻保持穩定甚至增強 。通過對 Tfh 和 iNKTfh 細胞的 TCR repertoire 進行測序分析，發現聯合激活 Tfh 和 iNKTfh 細胞會影響 Tfh 細胞 TCR 的使用，組合注射能夠協同招募特定的 Tfh 克隆型，且招募的 Tfh 群體與單獨 AC 感染時相似 。在漿細胞反應方面，聯合注射 ACs 和 αGalCer 會改變抗體亞類的平衡，減少 IgG1 陽性漿細胞的數量，增加 IgG3 陽性漿細胞的數量 。在抗原特異性免疫反應方面，激活 iNKTfh 細胞能夠增強對 ACs 的抗原特異性和自身反應性免疫反應，增加自身抗體的產生，并且改變自身抗體的亞型 。此外，研究還發現，iNKTfh 細胞的激活能夠提高抗體反應的親和力 。

進一步研究發現，iNKTfh 細胞和 B 細胞的初始激活需要 CD1d 的表達和同源相互作用 。當 B 細胞中特異性刪除 CD1d 時，會顯著降低早期 GC 反應、iNKTfh 細胞的形成以及自身抗體的產生 。同時，內體模式識別受體 Toll 樣受體（TLR）3、TLR7 和 TLR9 在 ACs 和 αGalCer 刺激下，對 iNKTfh 細胞的調節和生成起著重要作用 。缺乏 Unc93b1（一種參與這些核苷酸傳感 TLR 從內質網轉運到內體的蛋白）的小鼠，在接受 ACs 和 αGalCer 聯合刺激時，iNKTfh 細胞的數量減少，抗體反應也降低 。

綜上所述，該研究揭示了 Tfh 和 iNKTfh 細胞在調節自身反應性 B 細胞應答中的平衡關系。這種平衡不僅影響 B 細胞的激活、GC 反應的強度，還影響抗體亞類的產生 。這些發現對于理解 B 細胞耐受性相關的 SLE 以及感染引發的 iNKT 細胞激活對 Tfh 細胞生成的影響具有重要意義，為相關疾病的治療提供了新的理論依據和潛在的治療靶點 。然而，該研究也存在一定的局限性，例如尚未研究自發性遺傳自身免疫模型，且使用的是合成配體激活 iNKT 細胞，未來的研究可以朝著這些方向進一步深入探索 。