癌癥是全球主要死因之一，給健康、社會和經濟帶來沉重負擔。了解癌癥的分子發病機制對開發高效抗癌療法至關重要。ADP - 核糖基化樣因子 6 相互作用蛋白 5（ARL6IP5，也被稱為 JWA、DER11、GTRAP3 - 18 或 HSPC127）在多種生理和病理過程中發揮重要作用，在癌癥中的角色備受關注。

ARL6IP5 在多種人類組織中表達，且在不同癌癥中作用不同。在肝細胞癌（HCC）、非小細胞肺癌、胃癌等多種常見癌癥中，ARL6IP5 常作為抑癌基因。比如，在 HCC 和非小細胞肺癌中，下調 ARL6IP5 會促進腫瘤侵襲并預示不良預后；在胃癌中，ARL6IP5 缺乏與 p53 突變共同促進腫瘤侵襲和轉移，MDM2（p53 的負調節因子）過表達與 ARL6IP5 下調會縮短患者總生存期，且 ARL6IP5 不足與基質金屬蛋白酶 - 2（MMP - 2）上調會增加腫瘤微血管密度 ，因此 ARL6IP5 被視為胃癌的有效生物標志物。在食管癌、乳腺癌、宮頸癌和皮膚癌等癌癥中，ARL6IP5 也展現出抑癌作用。

然而，在部分癌癥中，ARL6IP5 卻充當癌基因。例如，ARL6IP5 的 - 76GC、454CA 和 723TG 這三個功能性基因多態性與膀胱癌發展有關；其功能變異與白血病發病幾率相關，meta 分析顯示，ARL6IP5 過表達是白血病患者生存不良的獨立危險因素，且與伯基特淋巴瘤進展密切相關 。

ARL6IP5 在不同癌癥中功能差異的機制較為復雜。生理條件下，其同源蛋白 GTRAP3 - 18 可抑制興奮性氨基酸載體 1（EAAC1）介導的谷氨酸轉運，降低質膜 L - 谷胱甘肽水平，或延遲 EAAC1 從內質網的排出，還能負向調節興奮性氨基酸轉運體 3（EAAT3）功能。ARL6IP5 可促進小鼠胚胎細胞凋亡，且 CCAAT / 增強子結合蛋白 α（C/EBPα）能直接靶向并激活 ARL6IP5 啟動子。在早期分泌途徑中，ARL6IP5 抑制 Rab1，降低內質網到高爾基體的運輸效率。

病理條件下，ARL6IP5 在氧化應激中起重要作用，是過氧化氫誘導細胞損傷的重要信號分子，參與骨髓性白血病細胞的氧化應激防御機制以及 DNA 損傷和修復信號通路，特別是切除修復。在乳腺癌中，ARL6IP5 參與雌激素受體相關信號轉導通路。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是參與多種生理過程的古老信號通路，在部分癌癥中，ARL6IP5 通過調節 MAPK 活性發揮作用。比如，它可通過激活 MAPK 級聯反應和重排 F - 肌動蛋白細胞骨架抑制腫瘤細胞遷移，還能通過激活 MAPK 信號通路上調 E2F 轉錄因子 1（E2F1）活性，進而激活 X 射線修復交叉互補蛋白 1（XRCC1），并保護 XRCC1 蛋白不被泛素化和蛋白酶體降解。但在皮膚癌、胰腺癌和乳腺癌等癌癥中，ARL6IP5 的抑癌作用是通過抑制 MAPK 信號通路和 JNK 通路實現的。

人類 NF - κB 抑制因子（NKRF）是 NF - κB 的負調節因子，研究發現敲低 NKRF 會導致 ARL6IP5 顯著上調，表明 ARL6IP5 可能在 NF - κB 信號級聯中發揮重要作用。PI3K - Akt - mTOR 信號通路與癌癥密切相關，研究推測 ARL6IP5 可能通過該信號通路調節癌癥。

ARL6IP5 作為癌癥治療靶點具有一定潛力。N - 甲基 - N’ - 硝基 - N - 亞硝基胍（MNNG）治療可激活與 ARL6IP5 近端啟動子結合的核轉錄因子，引發細胞凋亡。三氧化二砷是治療難治性急性早幼粒細胞白血病的標準療法，它能通過刺激活性氧的產生劑量依賴性地上調 ARL6IP5 表達，ARL6IP5 可誘導乳腺癌細胞凋亡和線粒體跨膜電位喪失，且激活 p38 MAPK 有助于 ARL6IP5 促進微管蛋白聚合，提高乳腺癌細胞對三氧化二砷的敏感性。氯化鎘處理可促進細胞凋亡，這歸因于 ARL6IP5 及其啟動子活性的上調。在卵巢癌中，重組 ARL6IP5 蛋白可使癌細胞對順鉑更敏感；在胃癌中，ARL6IP5 可逆轉順鉑耐藥。此外，抑制 ARL6IP5 上游分子，如環指蛋白 185（RNF185），可抑制胃癌轉移。

不過，由于 ARL6IP5 能使細胞逃避 DNA 損傷，也有研究提出通過下調 ARL6IP5 增強腫瘤對抗腫瘤藥物敏感性的策略。例如，抑制 ARL6IP5 - XRCC1 介導的 DNA 單鏈斷裂修復（SSBR）可逆轉卵巢癌細胞對 Cx - platin - Cl 和 Cx - DN604 - Cl（兩種 Pt (IV) 前藥）的耐藥性，恢復對順鉑的敏感性；順式 - 漢黃芩素（cis - wog）可通過抑制 ARL6IP5 介導的 SSBR 提高其相應 Pt (II) 類藥物的抗腫瘤活性并逆轉肺癌腺癌細胞的耐藥性。鑒于 ARL6IP5 在不同癌癥中的表達模式和生物學功能存在爭議，其作為治療靶點的潛力還需更廣泛研究。

表達譜顯示，包括 HCC 在內的大多數癌癥中 ARL6IP5 表達水平較高，但它的功能具有細胞和環境依賴性。微生物群可通過塑造免疫系統調節癌癥發展，如幽門螺桿菌持續感染與胃癌和淋巴瘤相關，乙肝（HBV）或丙肝（HCV）病毒是 HCC 的已知危險因素，HCV 可與酒精、HBV X 蛋白和黃曲霉毒素 B1 等協同促進 HCC 發展。研究表明，ARL6IP5 參與 HCV 相關肝癌的發病機制，在 HCV 感染的肝臟中，它會增加氧化應激標志物如 8 - 氧代 - dG、4 - 羥基壬烯醛和丙二醛的水平。

在 HCC 中，ARL6IP5 也發揮著抑癌作用，它負向調節 MMP - 2 和粘著斑激酶（FAK），抑制 HCC 生長。但 ARL6IP5 可通過抑制 EAAC1 促進 HCV 復制，進而促進 HCC 發展，還會增強 HCV 感染肝臟中的氧化應激，增加 HCC 風險。這表明 HCV、ARL6IP5 和 HCC 之間存在復雜的調控網絡，ARL6IP5 在 HCC 中的作用可能因微環境不同而不同，還需要更多研究來闡明其作用和治療潛力。

ARL6IP5 在不同人類癌癥中表達水平異常，其生物學作用也各不相同，在同一癌癥類型中可能兼具抑癌和致癌作用，不能僅依據其表達水平推斷功能。在胃癌中，癌組織中 ARL6IP5 雖顯著下調，但條件性敲除 ARL6IP5 的小鼠并未自發形成腫瘤，這說明其生物學功能高度依賴腫瘤微環境。因此，將 ARL6IP5 開發為治療靶點還為時尚早，需要進一步研究其與其他分子、信號通路和腫瘤微環境的相互作用機制，這對開發新的癌癥治療策略至關重要。

目前關于 ARL6IP5 在癌癥中作用的研究較少，其功能機制和調控網絡尚未完全揭示。ARL6IP5 的雙重作用表明其在不同癌癥中的生物學作用具有環境依賴性，腫瘤微環境可能是重要影響因素。鑒于 ARL6IP5 在肝炎相關 HCC 中的潛在重要性，且 HBV 和 HCV 仍是 HCC 的主要病因，進一步研究其在肝癌發病機制中的精確作用很有必要。