《Cancer Gene Therapy》:ARL6IP5 in cancers: bidirectional function and therapeutic value
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本文聚焦 ARL6IP5(ADP - 核糖基化樣因子 6 相互作用蛋白 5)在癌癥中的作用。其在不同癌癥中呈現雙向功能,既可能作為抑癌基因,也可能充當癌基因,且參與多種信號通路。同時探討了它在癌癥治療中的潛在價值,為癌癥研究提供新思路。
ARL6IP5 在癌癥中的雙向作用及治療價值
癌癥是全球主要死因之一,給健康、社會和經濟帶來沉重負擔。了解癌癥的分子發病機制對開發高效抗癌療法至關重要。ADP - 核糖基化樣因子 6 相互作用蛋白 5(ARL6IP5,也被稱為 JWA、DER11、GTRAP3 - 18 或 HSPC127)在多種生理和病理過程中發揮重要作用,在癌癥中的角色備受關注。
ARL6IP5 在不同癌癥中發揮雙向作用
ARL6IP5 在多種人類組織中表達,且在不同癌癥中作用不同。在肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌、胃癌等多種常見癌癥中,ARL6IP5 常作為抑癌基因。比如,在 HCC 和非小細胞肺癌中,下調 ARL6IP5 會促進腫瘤侵襲并預示不良預后;在胃癌中,ARL6IP5 缺乏與 p53 突變共同促進腫瘤侵襲和轉移,MDM2(p53 的負調節因子)過表達與 ARL6IP5 下調會縮短患者總生存期,且 ARL6IP5 不足與基質金屬蛋白酶 - 2(MMP - 2)上調會增加腫瘤微血管密度 ,因此 ARL6IP5 被視為胃癌的有效生物標志物。在食管癌、乳腺癌、宮頸癌和皮膚癌等癌癥中,ARL6IP5 也展現出抑癌作用。
然而,在部分癌癥中,ARL6IP5 卻充當癌基因。例如,ARL6IP5 的 - 76GC、454CA 和 723TG 這三個功能性基因多態性與膀胱癌發展有關;其功能變異與白血病發病幾率相關,meta 分析顯示,ARL6IP5 過表達是白血病患者生存不良的獨立危險因素,且與伯基特淋巴瘤進展密切相關 。
ARL6IP5 的功能機制和調控網絡
ARL6IP5 在不同癌癥中功能差異的機制較為復雜。生理條件下,其同源蛋白 GTRAP3 - 18 可抑制興奮性氨基酸載體 1(EAAC1)介導的谷氨酸轉運,降低質膜 L - 谷胱甘肽水平,或延遲 EAAC1 從內質網的排出,還能負向調節興奮性氨基酸轉運體 3(EAAT3)功能。ARL6IP5 可促進小鼠胚胎細胞凋亡,且 CCAAT / 增強子結合蛋白 α(C/EBPα)能直接靶向并激活 ARL6IP5 啟動子。在早期分泌途徑中,ARL6IP5 抑制 Rab1,降低內質網到高爾基體的運輸效率。
病理條件下,ARL6IP5 在氧化應激中起重要作用,是過氧化氫誘導細胞損傷的重要信號分子,參與骨髓性白血病細胞的氧化應激防御機制以及 DNA 損傷和修復信號通路,特別是切除修復。在乳腺癌中,ARL6IP5 參與雌激素受體相關信號轉導通路。
絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路是參與多種生理過程的古老信號通路,在部分癌癥中,ARL6IP5 通過調節 MAPK 活性發揮作用。比如,它可通過激活 MAPK 級聯反應和重排 F - 肌動蛋白細胞骨架抑制腫瘤細胞遷移,還能通過激活 MAPK 信號通路上調 E2F 轉錄因子 1(E2F1)活性,進而激活 X 射線修復交叉互補蛋白 1(XRCC1),并保護 XRCC1 蛋白不被泛素化和蛋白酶體降解。但在皮膚癌、胰腺癌和乳腺癌等癌癥中,ARL6IP5 的抑癌作用是通過抑制 MAPK 信號通路和 JNK 通路實現的。
人類 NF - κB 抑制因子(NKRF)是 NF - κB 的負調節因子,研究發現敲低 NKRF 會導致 ARL6IP5 顯著上調,表明 ARL6IP5 可能在 NF - κB 信號級聯中發揮重要作用。PI3K - Akt - mTOR 信號通路與癌癥密切相關,研究推測 ARL6IP5 可能通過該信號通路調節癌癥。
ARL6IP5 在癌癥治療中的潛在價值
ARL6IP5 作為癌癥治療靶點具有一定潛力。N - 甲基 - N’ - 硝基 - N - 亞硝基胍(MNNG)治療可激活與 ARL6IP5 近端啟動子結合的核轉錄因子,引發細胞凋亡。三氧化二砷是治療難治性急性早幼粒細胞白血病的標準療法,它能通過刺激活性氧的產生劑量依賴性地上調 ARL6IP5 表達,ARL6IP5 可誘導乳腺癌細胞凋亡和線粒體跨膜電位喪失,且激活 p38 MAPK 有助于 ARL6IP5 促進微管蛋白聚合,提高乳腺癌細胞對三氧化二砷的敏感性。氯化鎘處理可促進細胞凋亡,這歸因于 ARL6IP5 及其啟動子活性的上調。在卵巢癌中,重組 ARL6IP5 蛋白可使癌細胞對順鉑更敏感;在胃癌中,ARL6IP5 可逆轉順鉑耐藥。此外,抑制 ARL6IP5 上游分子,如環指蛋白 185(RNF185),可抑制胃癌轉移。
不過,由于 ARL6IP5 能使細胞逃避 DNA 損傷,也有研究提出通過下調 ARL6IP5 增強腫瘤對抗腫瘤藥物敏感性的策略。例如,抑制 ARL6IP5 - XRCC1 介導的 DNA 單鏈斷裂修復(SSBR)可逆轉卵巢癌細胞對 Cx - platin - Cl 和 Cx - DN604 - Cl(兩種 Pt (IV) 前藥)的耐藥性,恢復對順鉑的敏感性;順式 - 漢黃芩素(cis - wog)可通過抑制 ARL6IP5 介導的 SSBR 提高其相應 Pt (II) 類藥物的抗腫瘤活性并逆轉肺癌腺癌細胞的耐藥性。鑒于 ARL6IP5 在不同癌癥中的表達模式和生物學功能存在爭議,其作為治療靶點的潛力還需更廣泛研究。
ARL6IP5 在 HCV 相關 HCC 中的重要作用
表達譜顯示,包括 HCC 在內的大多數癌癥中 ARL6IP5 表達水平較高,但它的功能具有細胞和環境依賴性。微生物群可通過塑造免疫系統調節癌癥發展,如幽門螺桿菌持續感染與胃癌和淋巴瘤相關,乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒是 HCC 的已知危險因素,HCV 可與酒精、HBV X 蛋白和黃曲霉毒素 B1 等協同促進 HCC 發展。研究表明,ARL6IP5 參與 HCV 相關肝癌的發病機制,在 HCV 感染的肝臟中,它會增加氧化應激標志物如 8 - 氧代 - dG、4 - 羥基壬烯醛和丙二醛的水平。
在 HCC 中,ARL6IP5 也發揮著抑癌作用,它負向調節 MMP - 2 和粘著斑激酶(FAK),抑制 HCC 生長。但 ARL6IP5 可通過抑制 EAAC1 促進 HCV 復制,進而促進 HCC 發展,還會增強 HCV 感染肝臟中的氧化應激,增加 HCC 風險。這表明 HCV、ARL6IP5 和 HCC 之間存在復雜的調控網絡,ARL6IP5 在 HCC 中的作用可能因微環境不同而不同,還需要更多研究來闡明其作用和治療潛力。
總結與結論
ARL6IP5 在不同人類癌癥中表達水平異常,其生物學作用也各不相同,在同一癌癥類型中可能兼具抑癌和致癌作用,不能僅依據其表達水平推斷功能。在胃癌中,癌組織中 ARL6IP5 雖顯著下調,但條件性敲除 ARL6IP5 的小鼠并未自發形成腫瘤,這說明其生物學功能高度依賴腫瘤微環境。因此,將 ARL6IP5 開發為治療靶點還為時尚早,需要進一步研究其與其他分子、信號通路和腫瘤微環境的相互作用機制,這對開發新的癌癥治療策略至關重要。
未來展望
目前關于 ARL6IP5 在癌癥中作用的研究較少,其功能機制和調控網絡尚未完全揭示。ARL6IP5 的雙重作用表明其在不同癌癥中的生物學作用具有環境依賴性,腫瘤微環境可能是重要影響因素。鑒于 ARL6IP5 在肝炎相關 HCC 中的潛在重要性,且 HBV 和 HCV 仍是 HCC 的主要病因,進一步研究其在肝癌發病機制中的精確作用很有必要。