皮特大學的研究人員制作了迄今為止最詳細的噬菌體圖譜，這使他們第一次看到了直接附著在目標分枝桿菌細胞上的噬菌體部分的結構組成。

“現在你有了一份進入和設計噬菌體的說明書，這樣它們就能與不同種類的細胞結合，”肯尼斯迪特里希藝術與科學學院的埃伯利家族生物技術教授格雷厄姆·哈特富爾（Graham Hatfull）說。

這很重要，因為噬菌體是一種病毒，它與細菌細胞結合后所做的事情：它在細胞膜上刺穿一個洞，注入自己的DNA，把細菌變成噬菌體工廠。

隨著抗生素耐藥性的上升，在某些情況下，噬菌體是對抗細菌感染的唯一選擇。然而，它們是挑剔的刺客；一種特殊的噬菌體通常只會攻擊一種細菌。設計噬菌體來尋找和消滅特定細菌的能力可能會改變醫療游戲規則。

這項研究發表在《細胞》雜志上。

地球上大約有1031個噬菌體——每粒沙子大約有1萬億個噬菌體——它們已經進化了數十億年。盡管在漫長的歷史中產生了各種各樣的變化，但它們幾乎都有相似的組成部分：衣殼、尾管和尾尖。

噬菌體衣殼像一個頭一樣位于狹窄的尾管上。由于幾個原因，研究人員已經能夠捕捉到噬菌體衣殼的高分辨率圖像有一段時間了。

“首先，它很大，很容易找到，”哈特福實驗室的研究助理克里斯塔·弗里曼（Krista Freeman）說。但是當涉及到低溫電子顯微鏡（cryo-EM）時，衣殼還有另一個優勢，低溫電子顯微鏡是這項工作中使用的兩種成像技術之一。衣殼由60個對稱的部分組成，這些部分可以平均起來以增強信號。使用低溫電鏡成像噬菌體實際上需要從不同角度拼接大量圖像。由于這種對稱性，相對較少的圖像就可以將足夠的信息拼湊成一個完整的衣殼。

相比之下，噬菌體的其余部分相當小，而且不太對稱。

“所以你必須更加小心，”弗里曼說�！澳惚仨氄业礁嗟牧Ｗ�，做更多的搜尋，做更多的手工操作。它的自動化程度遠不如建造大型建筑�！�

噬菌體是一束纏繞在結構周圍的蛋白質。它們不像一個地球儀，其信息被涂在表面，而更像一個用彈簧狗構造的花的雕塑。在實踐中，這意味著需要拍攝數以萬計的噬菌體圖像，所有的噬菌體都以不同的方式定向，才能拼湊出一張完整的圖像。

有了這些大量的數據和強大的計算能力，弗里曼能夠重建尾管，也許最誘人的是，尾巴的尖端，它與細菌結合。目前，研究人員還不知道為什么一種特定的噬菌體會攻擊一種特定的細菌�！拔舶偷募舛�，是識別細菌細胞的部分，”哈特福說�！俺鲇谶@個原因，我們對它特別感興趣�！�

他們的高清晰度圖像使他們能夠看到以前只能分辨到模糊灰度的結構，這表明了電子密度。

“現在你可以展示這個東西的每一個分子成分，”弗里曼說�！斑@真是令人嘆為觀止�！彼€揭示了研究人員可以探索的結構信息，以更好地了解噬菌體與其細菌目標之間的接觸點。

她說：“發現尾端結構有多么復雜，真是令人驚訝�！薄斑@是一個由10種不同蛋白質組成的復雜組合。它們之間有無數密切的相互作用，使整個結構能夠完成尋找、結合和感染細菌宿主的復雜工作�！�

由于斯克里普斯研究所的拉斐爾·帕克和他的同事們使用了另一種成像技術——低溫電子斷層掃描（cryo-ET），這些圖像是動態的，它可以成像與細菌細胞結合的噬菌體，突出顯示整個噬菌體及其附著在細菌細胞表面的位置。

在一些圖像中，噬菌體的DNA在衣殼內清晰可見，在其他圖像中，它已經穿過了細菌的細胞壁。在這兩個步驟之間，噬菌體的結構“有一些微妙的差異”。這些可能指向觸發DNA離開衣殼的機制，或者它是如何通過尾管運輸的。

“這些都是新的見解，”哈特富爾說�！斑€有很多問題有待解決�！钡馗�、弗里曼和世界各地的研究人員現在可以開始認真考慮開始設計噬菌體來識別不同的細菌。

“以前，我們根本沒有機會�，F在，這樣做將完全成為例行公事�！�

Structure and infection dynamics of mycobacteriophage Bxb1