天然產物因其結構的獨特性與多樣性，一直以來都是藥物研發的重要寶庫，有超過一半的小分子藥物直接或間接的與天然產物相關。另一方面，天然產物結構的復雜性以及來源的局限性在很大程度上限制了其進一步的開發，因此發展有效的合成方法與策略來實現復雜天然產物高效合成是十分必要的。

6月25日，北京大學化學與分子工程學院雷曉光教授課題組Nature Synthesis雜志上發表題為“Chemoenzymatic total synthesis of alchivemycin A”的研究工作，創新性地利用化學酶法策略，巧妙地化解了“如何實現高度選擇性、后期連續氧化修飾”這一合成難題，完成了具有重要抗腫瘤、抗生素活性天然產物alchivemycinA的首次不對稱全合成。

Alchivemycin A是一種從植物來源放線菌的鏈霉菌TP-A0867的培養液中分離得到的新型聚酮類天然產物，擁有優異的抗菌和抗腫瘤活性。Alchivemycin A的結構中含有非常獨特的2H-tetrahydro-4,6-dioxo-1,2 -oxazine（TDO）雜環結構，這種雜環結構是非常重要的藥效團，并且在天然產物中是史無前例的。除此之外，alchivemycin A中還含有多羥基的十七元大環的結構，以及高度官能團化的順式氫化萘的片段。Alchivemycin A結構的復雜性給它的合成帶來了巨大的挑戰（圖1）。

Alchivemycin A具有獨特和復雜的化學結構

與傳統化學合成相比，酶催化在簡化復雜天然產物合成方面具有獨特的潛力，尤其是在生物信息學、遺傳學和酶工程領域日新月異進展的推動下，酶催化與化學手段相結合的化學酶法合成策略正在被越來越廣泛的應用。雷曉光課題組受到南京大學戈惠明團隊報道的alchivemycin A的生物合成途徑的啟發，開發了以后期酶法連續選擇性氧化和前期化學催化實現從頭骨架構建為核心的化學酶法合成的策略來完成對alchivemycin A的全合成。雷曉光課題組利用匯聚式化學合成的策略，使用烷基硼介導的Suzuki-Miyaura偶聯、大環內酰胺化以及Lacey-Dieckmann縮合等關鍵反應，完成了含有tetramicacid結構的復雜非天然酶底物的精準合成，并使用alchivemycin A生物合成途徑中的AvmO3和AvmO2兩種酶對分子中的環氧基團實現了高產率、高立體選擇性和高區域選擇性的構建。為了提高最后一步AvmO1對于非天然底物的Baeyer-Villiger氧化反應的活性，雷曉光團隊利用基于理性設計的策略對AvmO1進行工程化改造，開發了突變體AvmO1-Y282R，該突變體能夠顯著提升對于非天然底物的反應活性，從而大幅提升了合成alchivemycin A的效率。值得一提的是，目前還沒有報道的化學方法能夠將tetramicacid的酰胺鍵直接進行Baeyer-Villiger氧化來構建TDO雜環，這更加彰顯了最后一步中酶的重要作用。該工作凸顯了后期酶法氧化的策略在高效合成具有高氧化態的復雜天然產物上的優勢，并為未來利用化學生物學手段研究alchivemycin A的抗菌以及抗腫瘤的生物作用機制、開發新型藥物分子奠定了堅實的基礎。

Alchivemycin A的化學酶法全合成

該工作得到了國際學術界的高度關注，被Nature Synthesis雜志以“Total synthesis of alchivemycin A using a chemoenzymatic strategy”為專題，作為重點推薦工作進行了報道。國際著名酶催化研究專家，美國德克薩斯大學Rudi Fasan教授評價該工作：“The overall work represents a tour de force in total synthesis that nicely illustrates the integration of chemical synthesis with enzymatic catalysis for the synthesis of complex molecules and provides a first total synthesis of this important natural product.”

該工作的共同第一作者為雷曉光課題組博士研究生董浩然和郭念昕；雷曉光課題組其他成員胡大超、洪本科博士、廖道紅博士以及南京大學戈惠明教授及其團隊中朱宏杰博士和顏樟元也為該工作作出了貢獻。雷曉光為該工作的通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯合中心、新基石基金會等項目或單位的資助。雷曉光課題組所開展的生物催化與化學酶法合成研究工作也得到了瑞士諾華制藥公司的長期資助。