人體內的正常細胞是如何發展成具有侵襲性的癌細胞的？根據中心腫瘤模型，癌癥的發展是一個進化過程。當癌癥基因中隨機分布的突變在單個細胞中積累時，這會逐漸擾亂細胞分裂和其他細胞特性，直到控制程序失控。因此，這些細胞的增殖速度比鄰近細胞快，導致不受控制的增殖——即所謂的突變細胞的克隆擴增。在表面看起來正常的組織中，克隆擴張階段是腫瘤發生的兩個關鍵階段中的第一個。

獨特的基因程序驅動癌癥的發展

由蘇黎世大學(UZH)再生醫學研究所(IREM)的Ataman Sendoel領導的一個國際研究小組發現，一種獨特的信號程序不僅是人類上皮細胞(如皮膚和食管、膀胱或結腸粘膜)克隆擴增的一般驅動因素，而且還有助于細胞的預后，它還有助于細胞誘發腫瘤，并介導表皮干細胞的侵襲特性。

Sendoel補充說:“我們的研究結果表明，TNF-α信號程序在腫瘤發生的關鍵階段是正常上皮細胞向惡性癌細胞轉化的主要驅動因素�！�

克隆擴增傳統上被視為癌癥的前兆。突變的細胞克隆可以占據組織的大片區域，有效地重塑整個器官。然而，最近的研究揭示了一個更復雜的情況：在衰老的人體上皮細胞中，克隆擴增的發生率之高令人驚訝。事實上，人體上皮組織是一個鑲嵌體，由源自單個上皮細胞的細胞群組成。但克隆擴增并不總是有害的。有時，它們甚至有助于預防腫瘤。

分析了整個上皮組織中的150個癌基因

為了闡明為什么只有某些上皮細胞克隆最終會轉化為惡性腫瘤，研究人員詳細研究了上皮癌癥，如鱗狀細胞癌，這是第二常見的惡性皮膚腫瘤。他們開發了一種單細胞CRISPR技術，使他們能夠以單細胞精度記錄整個上皮組織中的克隆擴增。這是同類研究中規模最大的體內研究，為癌癥基因突變如何改變細胞行為提供了系統的見解。

Sendoel說:“我們專注于上皮腫瘤中150個最常突變的癌癥基因，并通過分析所有活性基因，在每種細胞類型的克隆擴增和癌癥形成過程中跟蹤它們的命運�！�

研究小組發現了一種獨特的TNF-α(腫瘤壞死因子α)程序，這是一種在炎癥和細胞通訊中起關鍵作用的信號通路。在正常上皮細胞的克隆擴增過程中，TNF-α信號由周圍環境提供，包括巨噬細胞等免疫細胞，并幫助積累癌基因突變的細胞增殖。一旦這些細胞積累了太多的驅動突變，它們的惡性轉化就開始了——腫瘤就開始了�！坝腥さ氖�，在癌癥形成過程中，一些癌細胞開始產生自己的TNF-α，這促進了對周圍組織的入侵，這是腫瘤發生的第二個關鍵步驟，”博士后研究員、該研究的主要作者Peter Renz解釋說。

早期發現和潛在治療的新可能性

根據研究人員的說法，了解正常組織和腫瘤中克隆擴增的差異和相似之處可能會為這些腫瘤類型的早期檢測、預防和治療提供新的策略。

Sendoel強調:“我們的研究結果表明，靶向腫瘤壞死因子-α信號的癌癥特異性分支可能為上皮性癌癥患者提供一種有希望的治療途徑�！贝送�，不同的TNF-α信號也與腫瘤的侵襲性有關:癌癥特異性基因程序越活躍，患者的生存率越短。因此，這些發現為評估上皮癌患者的預后提供了一個潛在的生物標志物。