有時，人們對強烈疼痛的記憶總是刻骨銘心。但是Stephen Day告訴我們，新的藥物也許能幫助我們忘卻疼痛。

    為了提高你的記憶，為了在年老或癡呆時維護你的記憶，你會做些什么呢？對記憶形成機制了解越多，科研人員對于研制出能提高記憶的藥物就越有信心。但研究又告訴我們提高記憶的同時是要以增加對疼痛的敏感性為代價的。似乎神經系統對疼痛的反應太靈敏了。
無論在哪兒，研究神經系統對疼痛的反應過程的人員都發現了這與人們形成新記憶的過程有著奇妙的聯系�，F在很多人認為，原始生物增長著的對特殊疼痛刺激的察覺能力，就代表著最基本的學習。沒有了記憶疼痛不會持久，但同樣的，沒有疼痛記憶就無法進化。我們學習系統中所有的復雜技巧都是從這種簡單的生存技巧發展而來。

    學習和疼痛之間的聯系開始帶給我們驚奇。早老性癡呆的激發記憶潛能的治療需要被重新考慮，以避免給病人留下長期的痛楚。這或許可以解釋為什么一些人無緣無故就感到疼痛�，F在的研究正在揭示疼痛記憶形成的分子學機理，這開創了治療疼痛的全新途徑�；蛟S，人們能很容易地忘卻疼痛。

    要闡明疼痛和記憶的密切聯系，需要用一種特別聰明的老鼠。很多年來，腦科學家就知道隨著小鼠成熟，其學習機能會逐漸衰退。腦內NMDA受體能激活用于儲存新記憶的神經元，科學家們把此受體的一種組分換成另一種能延緩代謝的物質。1999年，普林斯頓大學的Joe Tsien 和其同事的研究表明，通過一點基因修補就能夠提高這種含有延緩代謝成分的受體數量，從而，“聰明老鼠”誕生了。這些機靈的嚙齒動物學東西更快更牢。那么為什么老鼠在進化時卻放棄了這種高級智能呢？就在去年，答案變得明晰了。

    圣路易斯的華盛頓大學醫學院的Min Zhuo和同事報告說，Tsien的聰明老鼠最初對傷害有著與普通老鼠幾乎相同的反應，例如它們也會舔舔受傷的爪，但它們的疼痛卻顯得異常持久（《新科學家》，2001年2月3日，第6頁）。起先，Tsien認為它們只是對傷害記得更牢固�，F在已很清楚地知道，NMDA受體的改變也強化了對腦部疼痛中樞的刺激。因而開發新記憶就要考慮忍受更多的疼痛。在記憶相關分子失活后，老齡的小鼠可能學不了很多新技巧，但至少它們能在自己的籠子里睡上安穩覺。

    也許我們沒必要對老鼠忍受的疼痛感到驚奇。如今就職于哈佛醫學院的Clifford Woolf在差不多20年前就說明了脊髓神經元通過提高敏感性來對恒定的疼痛信號做出反應。它們將以前忽略的疼痛信號從感受器向腦傳遞，這可以部分解釋為什么擦傷和曬傷會如此疼痛。超敏作用加強了諸如關節炎、癌癥和糖尿病等疾病引起的慢性疼痛，還永久地改變了在重傷和手術后的痛覺。

    雖然這發生在脊柱而非腦，但增強感受性的過程就像學習一樣。50多年來，神經信號強化理論已成為記憶儲存理論的基石。Woolf說，動物一旦受到不愉快的刺激就會增強疼痛感受性，從而在將來避免同樣刺激。也許是進化的驅動力導致了對一般刺激的記憶能力的形成。他還說，疼痛的超敏感性和記憶只是儲存信息的不同途徑。

    我們形成疼痛“記憶”的能力表明，疼痛經常被我們過去的經歷所加強。對某些人而言，疾病和受傷加強了他們的疼痛，以至于最終即使在沒有明確疼痛部位的情況下也會感覺到廣泛的疼痛。佛羅里達州大學醫學院的Roland Staud發現，過度敏感的痛覺在fibromyalgia綜合癥的情況下作用顯著（《疼痛》，91卷，165頁）。

    迄今為止，尚未發現降低疼痛過敏的途徑。常規的止痛藥只有麻醉而無降過敏作用，一旦藥力消失，疼痛會回轉到和原來一樣強烈。Woolf和其他人都在尋找靶分子來強制神經系統忘卻疼痛或阻止其對疼痛的初始體驗。不幸的是，事實證明那比他們所預想的更困難。

    開始，他們發現刺激疼痛通路可以激活激酶。起先激酶暫時修飾痛覺神經上的受體，使疼痛加強數十分鐘。接著更強烈的刺激使它們去引發另一系列基因激活事件，從而更多感受傷害的受體和傳導疼痛信號的神經遞質得以表達。根據Woolf所說，當強烈的疼痛信號在神經系統傳導時會有多達1500個基因受到影響。其結果是使能持續多日或更長時間的疼痛信號劇增。

    現在非�？赡艿氖侵袛嗷蚺まD這種轉換。Woolf和他的同事最近指出一種記憶所需的酶——胞外信號調節激酶（ERK）——對于增強疼痛感受性也是必需的。Woolf和同在哈佛醫學院的Rurong Ji，現在正在研究ERK在大鼠脊髓神經“背角”區域所起的作用，軀體的疼痛信號——在這里是爪的疼痛——首先在這一區域被接收。ERK通過調節基因的活性來激發背角神經元的興奮性。
另外，他們發現在疼痛產生以前阻斷脊髓背角的ERK可以防止基因活動的改變和疼痛超敏的發生，從而沒有疼痛記憶被儲存。更值得注意的是，在疼痛產生一天后阻斷ERK能扭轉疼痛超敏——疼痛記憶被“遺忘”了（《神經科學雜志》，22卷，478頁）！

    但其他專家指出在海馬區——腦部與記憶聯系最密切的區域——阻斷ERK卻阻礙了長時間記憶的形成。從ERK，他們找到了與疼痛和記憶均相關的線索，這將告訴他們如何去使用它。顯然，讓神經系統在ERK抑制劑中浸潤是不切實際的想法。但仍有一些地方或許能用上ERK抑制劑，比如說手術室。

    為了防止疼痛超敏和持久的術后疼痛，現在常用的方法是在諸如截肢手術的過程中，通過導管向脊髓注射局部麻醉藥物。遺憾的是成功率很低，這表明疼痛信號在手術過程中仍在傳遞。舉個例子說，70％以上的截肢手術病人聲稱在術后幾年仍有“幻肢”痛，這是連接被截肢體的疼痛通路超敏的結果。

    大腦似乎是以同樣的方式把短時記憶轉變為長時記憶的——即在神經元之間建立新的長久的分支聯系——傷 害覺神經元在經歷劇烈疼痛后能形成新的分支，建立永久的強化通路。研究人員擔心我們不能扭轉這一過程，因而正致力于預防手段的研究。Jay Yang說：“思考的最佳方式是對記憶進行類推�！彼�是紐約羅徹斯特大學醫學中心的研究員。迄今為止，我們仍未發現一種能抹去人類記憶的藥物。

    Woolf和他的同事用導管把ERK抑制劑注入大鼠脊髓，術前術后均進行一次，而且同時使用局部麻醉。這可以幫助預防殘留的疼痛信號引起疼痛超敏�！盁o疑，相當多的公司在研發激酶抑制劑�！盬oolf說。

    然而阻斷ERK還不像是全部的答案，Woolf和他的同事發現ERK對疼痛超敏的作用只發生在脊髓背角最外兩層的神經元之間。在手術中，還有很多其他的信號淹沒了疼痛通路。次外層神經元的疼痛超敏是通過不同的途徑和不同的激酶引起的，那種激酶叫做蛋白激酶C－γ，即PKC－γ�！扒疤崾怯泻芏嗥叫休斎牒投喾N過程在同時進行，”Woolf說，“或許我們將不得不使用多種方法�！�

    Yang和他的同事在大鼠身上進行靶向PKC－γ的降低疼痛超敏的研究，并取得了一些成果。令人充滿希望的是，缺少上述基因的大鼠更能忍耐慢性疼痛而其他一切表現正�！�—這說明PKC－γ只是疼痛而非正常記憶所必需的物質。

    可能會有減輕慢性疼痛的另一途徑。Tsien的聰明老鼠改變了NMDA受體，這些受體在疼痛超敏和記憶形成的共同通路上很早就有作用，甚至早在激酶參與之前。但是NMDA受體的雙重角色提醒我們，任何改變其活性的治療都需謹慎使用。

    我們也有希望通過提高早老性癡呆病人腦內NMDA受體的數量來抵抗記憶流失——但現在看來這雖能提高病人的記憶力卻會帶來更多疼痛。針對慢性痛病人的抵抗疼痛超敏的治療要冒損害記憶的風險。如果能只在早老性癡呆病人的海馬區增強NMDA受體的活性——并把它的作用控制在前腦處理疼痛的特定區域——那你就是贏家了。Zhuo是謹慎而樂觀的�！帮@然，這在將來是一個值得我們考慮的很好的靶分子�！彼�說。
由于這些治療至少要數年才能實現，Woolf等專家建議我們集中精力于使用好已有的止痛藥——不僅僅用它們來緩解疼痛，還用來延遲疼痛超敏。僅僅在治療早期使用止痛藥就可以延遲強烈的慢性疼痛的出現。但對于很多病人來說，這需要一個觀念的轉變�！澳愕脝枂�，疼痛對你意味著什么？”Staud說，“在許多觀念中，疼痛被認為是生活中一個不可或缺的部分�！�

    西方人過多地把疼痛看作臨床癥狀，因而抱怨輕度或中度疼痛常被看作是幼稚的。在醫生推薦“前攝”止痛藥以前，他們要知道疼痛超敏在何時會構成隱患。什么時候慢性疼痛的危害作用會比藥物的副作用和成癮作用更大？目前，研究人員只能確認極端的情況�！斑@對劇烈疼痛是必需的，例如術后疼痛，”Staud說，“但如果只是手指上起了個水泡，我當然不會推薦你使用止痛藥�！�

摘自 科技之光