脆性X綜合征是最常見的遺傳性智力殘疾，可能在出生前就在腦細胞中出現，盡管通常要到3歲或更晚才會被診斷出來。

威斯康星大學麥迪遜分校的研究人員在《神經元》雜志上發表的一項新研究表明，FMRP是脆性X綜合征患者體內缺乏的一種蛋白質，在產前發育過程中，FMRP在線粒體的功能中起作用，線粒體是細胞產生能量的一部分。他們的研究結果從根本上改變了科學家對脆性X染色體綜合征發育起源的理解，并提出了一種治療因功能障礙而受損的腦細胞的潛在方法。

這項研究由威斯康星大學麥迪遜分校威斯曼中心神經科學教授和神經發育疾病研究員趙新宇（Xinyu Zhao）領導完成，復旦大學腦科學前沿科學中心沈敏杰研究員，趙新宇團隊博后Carissa和Yu Guo，徐州醫科大學李盟教授為共同一作。

他們發現FMRP調節一種名為RACK1的基因來促進線粒體功能。通過使用一種增強線粒體功能的藥物，研究人員能夠拯救因缺乏FMRP而受損的腦細胞。

患有FXS的人可能會出現發育遲緩——在預期年齡不會坐、不會走或不會說話——以及輕度到重度的智力障礙、學習障礙以及社交和行為問題。大約一半的人還被診斷為自閉癥譜系障礙。

趙教授在之前的研究中發現，模仿FXS的FMRP缺陷小鼠的線粒體更小，更不健康。深入研究后，他們還發現FMRP調節與線粒體分裂融合有關的基因，線粒體融合成更大形狀的過程是為了為細胞產生更多的能量。

在這項研究中，研究人員培養了從誘導多能干細胞中培養出來的被稱為神經元的腦細胞。由于干細胞來自患有FXS的人，研究人員可以在細胞水平上研究這種疾病的發展，確定人類細胞中的線粒體是否經歷了與小鼠相似的問題。

“事實上，我們發現人類神經元也有碎片化的(更小的)線粒體，”趙教授說。他們還發現，來自FXS患者的神經元中的線粒體較少，而在模擬FXS的小鼠的神經元中沒有發現這一點。

“在人類神經元中，這是一種雙重缺陷。不僅僅是裂變融合，還可能在線粒體的產生中”。

盡管人們早就知道FMRP與FXS密切相關，但這項新發現明確了該蛋白在FXS早期發展中的作用。

FXS的癥狀在嬰兒出生后很久就會出現。許多嬰兒在表現出發育緩慢、自閉癥特征或發育缺陷之前，似乎發育正常?；加蠪XS的兒童通常在三歲或更大的時候被診斷出來。

趙教授說:“這意味著許多科學家一直認為FMRP對出生后的成熟狀態更重要?！?

FMRP是一種調節信使RNA使用的蛋白質，信使RNA是DNA的一種工作拷貝，用于產生細胞內發生的蛋白質。研究人員發現，許多與FMRP相互作用的mRNA鏈與自閉癥有關，這為FXS和自閉癥譜系障礙之間提供了分子聯系。出乎意料的是，許多fmrp結合的mrna是由被歸類為必需基因的基因表達的，這些基因在產前發育期間非常忙碌，但在出生后活性較低。

“這意味著FMRP在產前發育中有一個我們以前沒有真正考慮過的功能。我們發現FMRP也調節產前發育的事實非常有趣，實際上表明我們在脆性X綜合征中看到的一些影響已經在產前發育中發生了?！?

其中一個重要基因是RACK1，首次被發現在FXS中起作用。

“當RACK1在脆弱的X神經元中較低時，線粒體就會受到影響，神經元就會表現出線粒體缺陷和過度興奮性，就像未成熟的神經元一樣。但當我們重新引入RACK1時，我們可以拯救它，”趙教授說。

研究人員利用來自患有FXS的個體的培養神經元來篩選藥物，發現了一種名為來氟米特的藥物，可以糾正線粒體缺陷。治療改善了線粒體功能，降低了神經元的過度興奮性。

接下來，趙教授想對線粒體功能障礙進行詳細的生化分析，并找出哪些關鍵蛋白質在FXS影響的神經元中較少存在。她還致力于更好地了解RACK1和來氟米特是如何挽救線粒體功能的。