癌癥以一種狡猾的、侵略性的方式在人體內擴散。例如,它可以操縱我們的基因組成,接管特定的細胞間信號傳導過程,并使關鍵酶發生突變,以促進腫瘤生長,抵抗治療,并加速其從原發部位擴散到血液或其他器官。
酶突變一直是研究癌癥的科學家非常感興趣的問題。北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心的科學家們一直在研究底物中酶識別基序的突變,這可能更真實地反映酶的功能,并有可能為癌癥治療找到新的靶點或方向。
“我們認為了解酶底物上突變的作用,而不是酶作為一個整體,可能有助于提高靶向治療的療效,特別是對于那些通過控制不同底物亞群具有致癌和抑瘤功能的酶,”北卡羅來納大學生物化學和生物物理系博士后Jianfeng Chen博士說。
他們的研究結果發表在2023年6月29日的《實驗醫學雜志》上。
AGC激酶基序突變
使用開發的算法和來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的信息,他們發現最高的突變率發生在稱為RxRxxS/T的AGC激酶基序中。RxRxxS/T是AGC家族約60個激酶共有的一種短而重復的模式。這些酶在轉移、增殖、耐藥和發育中起關鍵作用。
生物化學和生物物理學副教授Pengda Liu博士說:“我們發現癌癥試圖逃避或在這些RxRxxS/T基序上產生突變,從而為腫瘤的生長和生存提供更多優勢?!?
結直腸癌的新機制
這一團隊進行了一項與結直腸癌相關的AGC激酶基序突變的驗證研究,結直腸癌是世界上第二大致命癌癥和第三大惡性腫瘤。目前,結直腸癌的5年生存率為12%。
他們發現結腸癌“劫持”了一種蛋白質編碼基因BUD13突變,以避開AGC激酶進行的磷酸化。結腸癌最終傾向于這些BUD13突變,因為它通過滅活E3連接酶Fbw7獲得了額外的好處?!瓣P閉”Fbw7,一個重要的腫瘤抑制因子,會導致腫瘤生長和治療抵抗的增加。
除了Fbw7失活的發現外,研究小組還發現BUD13腫瘤細胞更容易受到mTORC2激酶的抑制,這為攜帶BUD13突變的結腸癌患者揭示了一種新的、潛在的靶向治療方法。
“梳理出不同類型的體細胞突變是令人興奮的,我們很高興為癌癥研究界提供這些公開可用的資源,”萊恩伯格綜合癌癥中心的研究副教授Xianming Tan博士說。